角膜基质透镜在眼科疾病治疗中的应用及展望

晏利 综述 周文天 审校

南昌大学附属眼科医院屈光科 330006

角膜基质透镜即角膜组织透镜，是通过使用板层刀或飞秒激光制作的带有一定度数的角膜组织[1-2]。早期由于角膜刀切削的透镜欠规则，制备的角膜基质透镜精确度欠佳，使得角膜基质透镜的应用受到一定限制。随着屈光性角膜基质透镜取出术的诞生及临床的广泛应用，制备的角膜基质透镜有了质和量的飞跃。Kunert等[3]认为使用VisuMAX飞秒激光系统创建的角膜基质透镜具有可预测、表面质量佳等优点，同时指出激光能量的不同，制作的透镜表面质量也不同，随着脉冲能量的增大，表面规律指数减小。随着研究的深入，角膜基质透镜有望得到更广泛的应用。本文就角膜基质透镜在眼科疾病治疗中的应用及展望进行综述。

1 角膜基质透镜的保存及处理

新鲜的角膜基质透镜最大程度地保留了角膜组织的完整结构，但若想行新鲜的自体或异体角膜基质透镜植入术，不管是对患者本人还是手术时间都有一定限制，因此在临床上有所制约。另外，新鲜的角膜组织富含各种抗原递呈细胞，异体移植易发生免疫排斥反应。因此对角膜基质透镜进行适当处理以利于保存或降低免疫排斥反应变得尤为重要。

相关研究表明，传统的冷冻保存技术会破坏角膜内皮和基质细胞的活性[4]，使其广泛使用受到限制。随后Mohamed-Noriega等[5]尝试对冷冻保存技术进行改良，并使用此改良技术保存通过飞秒激光取出的角膜基质透镜，1个月后评估透镜情况，发现基质胶原纤维结构仍排列良好，表明改良的冷冻保存技术保存角膜基质透镜是可行的。

除了冷冻保存技术，还可使用相关保存液保存角膜基质透镜，不同保存液有其各自优缺点。Liu等[6]比较了磷酸盐缓冲液、DMEM、Optisol GS及无水甘油4种保存液对角膜基质透镜的保存效果，结果发现无论何种保存液，在4 ℃或室温条件下，透镜均能保持其透明性、结构完整性和低免疫原性。虽然Optisol是临床上常用的角膜保存方法，但因其成本高限制广泛使用，而甘油成本相对较低，常温保存时能保持角膜组织清晰度及超微结构的完整，在4 ℃时比培养基或Optisol GS更具优势[7]。另有研究指出甘油保存的角膜组织在-80 ℃具有良好的无菌性、光学透明度、机械强度和超微结构特征，是保存角膜的最佳方法[8]。经甘油冷冻保存后的角膜组织可产生脱细胞(包括上皮细胞、基质细胞、骨髓来源细胞)改变，降低高危角膜移植排斥反应，提高植片成活率[9-10]。因此当暂时无法将角膜基质透镜放于实验室长期保存时，甘油保存可作为一种较理想的短期保存方法。

无论是新鲜的还是冷冻保存后的角膜基质透镜，均较柔软，因此易折叠弯曲，手术中不易展开。将透镜用核黄素浸泡后再用紫外光照射，与正常透镜对比硬度增加，硬度增加的透镜有利于防止其弯曲，手术时较易展开，中心定位也更容易[11]。无论是将透镜进行保存以方便手术时选用还是将透镜进行特殊处理以方便手术的顺利开展，为了获得术后良好的效果，透镜的处理方法仍需继续完善。

2 角膜基质透镜在远视矫治中的应用

远视是指5 m以外平行光线进入眼内后成像于视网膜后，外界物体在视网膜上不能清晰成像，患者表现为视远视近均模糊。使用凸透镜原理可矫正，如配戴框架眼镜或行手术治疗，临床上常用的激光手术方式均需切削周边角膜组织，使中央角膜变凸，从而达到矫正远视的目的。因此，此类术式必然受到角膜厚度的制约，不适用于高度远视及角膜较薄患者。基于此，人工晶状体植入术及角膜透镜植入术应运而生，尤其是角膜透镜植入术将在角膜厚度上做“减法”转变为做“加法”。角膜透镜主要包括人工角膜透镜及角膜基质透镜。人工角膜透镜由于材料的生物相容性较差，易出现透镜周围沉淀物及排斥反应[12]，而角膜基质透镜取材于角膜组织，生物相容性较好。随着飞秒激光小切口透镜取出术(small incision lenticule extraction,SMILE)的发展，切削的基质透镜更加精确且较易获得，相较于人工透镜成本较低。

Pradhan[13]等将球镜度数为-10.50 D异体角膜基质透镜植入等效球镜度数(spherical equivalent refraction,SE)为+11.25 D的无晶状体患者眼中，随访1年发现角膜保持透明，远视眼SE降低了+5.25 D，但存在欠矫，推测可能与术后角膜后表面的变化及角膜上皮重塑有关。张晶等[14]对29例53眼中高度远视患者行同种异体角膜基质透镜植入术，术后随访1年发现27例50眼角膜透镜透明、在位，仅2例3眼出现排斥反应，因此认为全飞秒角膜基质透镜植入术矫正中高度远视安全、有效、可预测性好。Ganesh等[15]使用冷冻保存的基质透镜植入8眼远视眼及1眼无晶状体眼中，平均随访155.4 d后发现远视度数均有下降且无一眼出现排斥反应，术后所有眼中央角膜前表面曲率增加，但角膜后表面曲率变平，平均约为0.33 D，在更厚的透镜中变平的曲率更大。Sun等[16]对5眼远视眼行自体角膜基质透镜植入术，观察1年后发现SE有不同程度过矫，但屈光度数保持稳定，因此认为自体角膜基质透镜植入术矫治远视是安全、有效、稳定的，但可预测性有待进一步提高。

角膜基质透镜植入术矫治远视的术后效果报道不一，其原因也有待进一步探讨。大多数研究者在选用透镜时多凭经验积累，如果能建立较固定的运算公式，对于手术可预测性的提高具有较大帮助。Li等[17]采用自体角膜基质透镜植入术矫治远视，并首次尝试在透镜的选择与预矫屈光度之间建立运算公式，平均随访17个月后发现，无一眼出现裸眼远视力(uncorrected distance visual acuity,UDVA)下降及免疫排斥反应，但可预测性欠佳，并指出需要更多的临床研究来完善此运算公式。

3 角膜基质透镜在老视矫治中的应用

老视即随着年龄不断增长，由于晶状体弹性下降，睫状肌功能减弱，导致人眼调节能力降低，造成视近困难。老视的矫正主要有佩戴老花眼镜或手术治疗。手术治疗主要基于单眼视原理，即利用两眼间的模糊抑制，使术后主视眼用于看远，非主视眼用于看近。传统的手术治疗方法同其他屈光手术一样，大多数需要切削角膜，其他不需要切削角膜的手术方式有人工晶状体植入术、人工角膜透镜植入术及角膜基质透镜植入术。人工晶状体价格昂贵且调节幅度有限，人工角膜透镜材料又存在移位及与角膜组织生物相容性问题[18]，相较而言角膜基质透镜更有优势。

Liu等[19]通过动物实验来探索角膜基质透镜植入术对老视的治疗效果，入选动物为非人类灵长类动物猕猴，并将其分为自体角膜基质透镜植入术组(6只眼)、异种(猪)角膜基质透镜植入术组(6只眼)、脱细胞异种(猪)角膜基质透镜植入术组(6只眼)和对照组(2只眼)，角膜基质透镜及受体眼基质袋均由飞秒激光制作，结果显示术后1周角膜轻度水肿，随后逐渐减轻，除1眼行异种角膜基质透镜植入术后3.5个月出现角膜排斥反应并持续至6个月外，其余眼6个月后角膜均保持透明；术后所有眼角膜厚度增加，角膜前表面曲率增加，后表面曲率变化不明显，认为透镜植入术矫正远视是可行的，术后角膜屈光力的最终改变取决于植入透镜的厚度、植入深度以及术后角膜愈合反应。

Jacob等[20]为4例老视患者行同种异体屈光性角膜透镜植入术，先使用飞秒激光创建一直径为7.9 mm的角膜基质袋，然后用分离器将基质袋沿角膜中央仅分离出一直径为3.5～4.0 mm的范围，之后用环钻将通过SMILE制备的平均厚度为(61.50±3.32)μm角膜基质透镜的直径制作为1 mm，最后将此1 mm的异体角膜基质透镜植入直径为3.5～4.0 mm基质袋中。术后所有眼SE均降低，裸眼近视力均有提高，UDVA无一眼下降，随访6个月后屈光度未出现回退，角膜未发生炎症及排斥反应，术后患者均表示满意。缩小基质袋及植入透镜的直径进一步减少了对受体角膜的损伤，不失为一种可选择的手术方式，但其作为一种创新型手术方法，仍需要加大样本量，延长随访时间。

4 角膜基质透镜在角膜病治疗中的应用

临床上由于角膜病变使角膜偏薄时需行角膜移植术，但角膜供体供不应求使不少患者延误诊治，角膜基质透镜作为一种特殊的角膜组织，在一定条件下可替代角膜植片，用于治疗角膜相关疾病，如圆锥角膜、角膜溃疡、角膜营养不良、角膜缘皮样瘤及复发性翼状胬肉等。

4.1 角膜基质透镜在圆锥角膜治疗中的应用

圆锥角膜患者中央角膜变薄、前凸，曲率增加，因此可通过增加周边角膜厚度降低中央角膜曲率，同时可通过联合交联手术使角膜组织变硬，进一步延缓疾病的发展。另有研究表明，使用飞秒激光创建角膜基质袋，在基质袋中注入核黄素后再用紫外线照射角膜是安全、有效的[21]，此方法虽保留角膜上皮，但仅适用于早期圆锥角膜患者。Ganesh等[22]对6例不能耐受角膜接触镜的圆锥角膜患者行飞秒激光辅助的角膜基质透镜植入(femtosecond intrastromal lenticular implantation,FILI)联合交联术，随访(190±13)d，结果显示术后所有眼角膜厚度均增加，SE下降，裸眼视力有不同程度提高，1眼由于是晚期圆锥角膜(平均角膜曲率>58 D)，角膜曲率未降低，其余5眼均有降低，最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)除2眼无改变外，其余均有提高，无一眼发生不良反应。因此认为FILI联合交联术对于治疗轻中度圆锥角膜有效，对晚期圆锥角膜效果不佳，相较于角膜基质环植入术治疗圆锥角膜，FILI的并发症更少。Ganesh等[22]的经验性研究认为当创建的角膜帽厚度为160 μm时会使角膜后表面发生改变，植入的透镜越厚改变越大，为了减少对角膜后表面的影响，选用角膜帽厚度为100 μm。另外有研究表明角膜帽厚度为100 μm是行交联术的理想厚度[21]。由于此项研究仅得出初步结果，因此对于术后长期的屈光效果及角膜反应还需进一步随访。

对于圆锥角膜患者，植入透镜后应尽量减少中央角膜曲率增加的可能性，因此需将近视性角膜基质透镜制成“甜甜圈”样，以去除角膜中央组织，而远视性角膜基质透镜由于中央角膜厚度较周边薄，不需对其形状进行特殊处理。Mastropasqua等[23]对12只体外活体眼角膜行飞秒激光手术，取出+8.00 D透镜后植入另外12只体外活体眼角膜中，术后观察发现所有眼角膜厚度均增加，中央角膜曲率降低，中周部角膜曲率增加，因此认为对于圆锥角膜患者植入远视性角膜基质透镜可以增加角膜厚度，减慢角膜扩张进程。Li等[24]同样选用远视性透镜植入治疗1例晚期圆锥角膜患者，因为术前患者最薄处角膜厚度为324 μm，因此未联合交联术，术后随访10个月，角膜厚度增加，屈光度及角膜曲率均有降低。

4.2 角膜基质透镜在角膜溃疡治疗中的应用

临床上对于晚期角膜溃疡，往往需行角膜移植术，但由于角膜供体的匮乏，此术式受到一定限制。角膜基质透镜作为角膜组织的一部分，如果能将其利用起来，作为角膜溃疡的补片，将极大改善角膜供体匮乏的问题。Jiang等[25]使用角膜基质透镜植入患眼表面治疗16眼角膜溃疡及6眼角膜穿孔，术中刮除溃疡灶后根据残留角膜厚度植入1片或多片角膜基质透镜，术后所有患眼眼球恢复完整，其中12眼BCVA较术前提高，占54.5%(12/22)，9眼保持不变，占40.9%(9/22)，3例患者由于术后残余角膜厚度小于250 μm，术后3个月再次行角膜基质透镜植入术，随访6个月后，角膜植片保持良好。对于大泡性角膜炎导致的角膜溃疡且无法耐受角膜接触镜时，为缓解患者疼痛，可行角膜透镜植入术，术后患者疼痛明显缓解且无植片溶解[26]。当角膜溃疡侵及角膜较深时，单片角膜基质透镜已不能满足要求，在得不到供体角膜材料的情况下，为保住眼球只有增加角膜基质透镜厚度，才能达到修补此类溃疡的要求。相关研究报道将多片角膜基质透镜用纤维蛋白胶黏合成多层角膜材料后用于修补角膜溃疡或微小角膜穿孔，术后均取得较好的疗效[27-28]。

由于羊膜可提供促进角膜上皮愈合的生长因子，使用角膜基质透镜植入联合羊膜移植治疗角膜穿孔，效果显著，且比单独使用基质透镜治疗成功率更高[29]。刘娴等[30]使用角膜基质透镜联合羊膜移植术治疗14例真菌性角膜溃疡患者，术后1个月，1例角膜基质透镜植片溶解，再次手术后角膜溃疡愈合，其余13例角膜溃疡均愈合，且未复发。

4.3 角膜基质透镜在角膜营养不良治疗中的应用

以往角膜营养不良多采用准分子激光治疗性角膜切削术(phototherapeutic keratectomy，PTK)治疗，但PTK术后效果不太理想且易复发[31]，此外PTK不适用于角膜偏薄的患者。Zhao等[32]对6例角膜营养不良患者行PTK联合角膜表面基质透镜植入术，刮除角膜上皮后用MEL 80准分子激光器行PTK，最后将从SMILE中获得的角膜基质透镜植入受体眼角膜表面，保证中心定位后置入角膜绷带镜，上皮愈合(一般为1周)后取出角膜绷带镜。术后随访6个月～1年后无一眼出现并发症，所有眼UDVA至少提高2行，未见角膜病变复发。由此可见对于角膜偏薄患者，行PTK联合角膜基质透镜植入术短期来看是一种较好的选择。

4.4 角膜基质透镜在角膜缘皮样瘤及复发性翼状胬肉手术中的应用

对于角膜缘皮样瘤及复发性翼状胬肉，若仅行简单新生物切除，术后可能导致角膜新生血管形成、持续性上皮缺损、假性翼状胬肉的形成以及睑球粘连[33]，且术后残留角膜较薄，易发生角膜扩张。

Jacob等[34]切除3例患者的角膜缘皮样瘤后，为保证美观，使用与虹膜颜色相近的染料在暴露的角膜缘染色，用海绵棒吸除多余染料，将SMILE获得的基质透镜裁剪为合适大小后铺于患眼暴露区域表面，最后使用纤维蛋白胶粘合透镜及结膜，术后随访12～25个月，患者对外观和屈光效果均较满意。Jacob等[34]认为对于术中结膜缩短的患者辅以羊膜移植效果更好，但此类手术方式对于侵及角膜后弹力层的角膜缘皮样瘤不适用。Pant等[35]切除1例患者的角膜缘皮样瘤后，将角膜基质透镜覆盖于缺损区，10-0缝线间断缝合，至末次随访(术后1年)最佳矫正远视力(best corrected distance visual acuity,BCDVA)达到1.0，未发生角膜新生血管及排斥反应，并认为该方法可作为治疗角膜缘皮样瘤的替代手术方法。

同角膜缘皮样瘤一样，侵及角膜较深的翼状胬肉刮除后也需要角膜材料修补。Pant等[36]使用SMILE制作的透镜治疗复发性翼状胬肉，由于胬肉侵及角膜基质层，刮除胬肉组织后角膜变薄，为增加角膜厚度，将从近视眼中取出的SE为-8.50 D的角膜基质透镜植入变薄的角膜表面，用缝线缝合后其上再覆盖羊膜，术后第2周羊膜溶解，至末次随访，胬肉未复发，透镜完好，角膜透明。

5 角膜基质透镜在准分子激光角膜原位磨镶术后并发症治疗中的应用

随着临床上准分子激光角膜原位磨镶术(laser in situ keratomileusis，LASIK)矫治近视的广泛应用，各种原因导致的术后角膜变薄随之出现，如果不加以干预，将引起角膜扩张性疾病。Lazaridis等[37]对1例近视患者1眼行LASIK时，由于数据输入错误，导致球镜严重过矫，残留高度散光，残留角膜厚度为282 μm，为防止角膜扩张，提高患者视力，对该例患眼行角膜基质透镜植入术，透镜选用带有散光的近视透镜，术后角膜厚度增加，术后1年未出现角膜扩张及排斥。

Zhao等[38]报道1例近视患者LASIK术后第1天，角膜瓣不明原因丢失，角膜基质混浊且屈光呈轻度远视状态，观察6个月后，基质混浊未见好转，为矫正患者屈光不正及清除角膜混浊部分，先使用PTK切除混浊角膜，然后将SMILE术中获得的自体透镜植入患眼角膜表面，最后覆盖角膜绷带镜，10 d后取出角膜绷带镜，术后2年随访发现，UDVA及BCDVA均有改善，角膜厚度增加，部分透镜与受体眼角膜整合。

6 角膜基质透镜在眼科手术中用于覆盖植入物

角膜基质透镜不仅可用于增加角膜厚度，还可用于覆盖植入物，防止其暴露。Song等[26]使用角膜基质透镜治疗2例2眼Ahmed阀暴露患者，1例患者术后8个月未发生Ahmed阀再次暴露，1例患者术后8 d透镜溶解，术后10 d Ahmed阀暴露，更换Ahmed阀后用透镜覆盖，术后6个月未发生Ahmed阀暴露。

相关研究已表明角膜基质透镜在临床上有着不错的应用效果，但多数研究样本量较小且随访时间较短。未来研究应纳入更多的样本及随访更长的时间来全面评估角膜基质透镜在眼科的应用效果，同时在角膜基质透镜的中心定位、手术的可预测性等方面仍需要更多的临床研究。

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