维持性腹膜透析患者并发真菌性腹膜炎的易感因素和结局分析

李艺 郭佳 王竟爽 印苏培 赵景宏 黄云剑

(陆军军医大学第二附属医院肾内科，重庆 400037)

近年来，随着腹膜透析相关技术不断发展，腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)患者生存率和生活质量提高，腹膜透析相关性腹膜炎发生率明显下降，但腹膜炎仍然是PD严重并发症，是导致PD失败和患者死亡的主要原因[1]。其中真菌性腹膜炎(fungal peritonitis, FP)发病率比较低，约占腹膜炎的1%～12%[2-3]，但危害性极大，技术失败率和死亡率明显高于非真菌性腹膜炎(no fungal peritonitis)，是患者退出腹膜透析的主要原因。因此，分析FP发病的高危因素、治疗策略和结局具有重要的临床指导意义。本研究回顾性分析我院2009年1月至2019年10月诊断的18例次FP患者，对其临床特点、治疗方法和结局进行统计分析，探讨FP的易感因素，治疗策略和转归，为FP的综合诊疗提供临床依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院腹膜透析中心近10年来(2010年1月至2019年10月)收治的389例次腹膜透析相关性腹膜炎患者。根据2010年国际腹膜透析协会(International Society for Peritoneal Dialysis, ISPD)指南[4]，腹膜透析相关性腹膜炎诊断标准：①腹透液浑浊和/或腹痛和/或发热；②透出液中白细胞≥100×106/L，多核细胞>50%。③透出液培养阳性。3条诊断标准中符合2条或以上可诊断为腹膜透析相关性腹膜炎。PD相关性FP的诊断标准：符合腹膜透析相关性腹膜炎的诊断标准，透析液培养至少1次真菌阳性。腹膜炎治愈标准：患者发热和/或腹痛等临床症状消失，腹透液(留腹≥4 h)仍清亮，白细胞<100×106/L，多核细胞<50%。纳入标准：符合ISPD指南腹膜炎的诊断标准，腹膜透析患者年龄≥18岁。排除标准：临时血液透析≥3个月。根据以上诊断标准，389例次腹膜炎患者中，共有18例次患者满足FP诊断标准，选择另外113例原发病、经济条件、受教育水平、就诊时间、腹痛腹泻或腹透液浑浊等腹膜炎症状等研究资料与FP组匹配的非FP患者作为对照组。

1.2 数据收集

收集所有入选病例的临床资料，包括年龄、性别、原发病、BMI、血压、腹膜透析时间、发生腹膜炎前1个月内是否使用抗生素、治疗方案和结局等。实验室指标包括白细胞、血红蛋白、血清白蛋白、钠、钾、甲状旁腺激素、C反应蛋白、腹透液白细胞和多核细胞比例等以及腹透液细菌培养结果。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 真菌性腹膜炎的临床特征

2010年1月至2019年10月我院腹膜透析中心共发生389例次腹膜透析相关性腹膜炎，其中FP 18例次(4.62%)。18例次FP的原发病主要包括：慢性肾炎综合征11例，高血压肾病3例，糖尿病肾病1例，多囊肾2例，1例发病原因不详。18例FP的临床症状：均出现腹透液浑浊，其中5例有发热，12例患者有胃肠道症状，主要包括恶心、呕吐、腹泻等，2例患者出现低血压。18例FP中，无1例合并隧道或外出口感染，5例患者出现其他部位感染而静脉给予广谱抗生素治疗，主要包括3例肺部感染，1例急性胆囊炎，1例急性胃肠炎。6例FP是在院内治疗BP过程中，再次培养发现FP。14例FP在确诊后立即拔除腹膜透析管改为血液透析治疗，根据药敏结果，12例患者用氟康唑200 mg/d，持续治疗2～4周。2例患者因氟康唑耐药，换用米卡芬净治疗，治疗4周。见表1。

表1 18例FP的一般资料Tab.1 Detailed information on 18 fungal peritonitis cases

2.2 真菌性腹膜炎的病原菌

白念珠菌6例(33.3%)，近光滑念珠菌5例(27.8%)，无名念珠菌3例(16.7%)，光滑念珠菌2例(11.1%)，热带念珠菌1例(5.6%)，克柔念珠菌1例(5.6%)。仅有2例对氟康唑耐药，其余12例均对两性霉素B、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净敏感。

2.3 真菌性腹膜炎的易感因素

比较FP和非FP两组的人口统计学特征、临床特征、实验室检查结果。FP和非FP两组相比较，两组间年龄、性别、BMI、血压等无明显差异。白细胞、血红蛋白、血小板、血清肌酐、血钾、血钙和血镁的水平等差异均无统计学意义。然而，FP组PD时间更长(P<0.001)，既往1个月内抗生素使用率高于非FP组(P<0.001)，ALB更低(P<0.001)，CRP水平更高(P<0.001)，PTH和P水平更高(P<0.001)。见表2。

表2 细菌和真菌腹膜炎患者指标比较Tab.2 Comparison of patients with bacterial versus fungal peritonitis

筛选两组之间有差异的指标：透析时间、既往1个月内使用抗生素、ALB、CRP、PTH、P进行Logistic回归分析，结果显示，透析时间越长、既往1个月内使用抗生素、低ALB和高CRP为真菌性腹膜炎的危险因素(P<0.05)。见表 3。

表3 真菌性腹膜炎危险因素的Logistic回归分析Tab.3 Logistic regression analysis of the risk factors for fungal peritonitis

2.4 真菌性腹膜炎的治疗及结局

18例FP中，14例患者确诊后立即拔除腹膜透析管改为临时血液透析治疗，氟康唑200 mg/d或米卡芬净100 mg/d，持续治疗4～6周。4例患者死亡，其中1例患者因感染重，全身情况差并发肠穿孔死亡，1例自动出院(电话随访患者出院后3 d死于“多器官功能衰竭”)，2例死于多器官功能衰竭。113例非真菌性腹膜炎患者，4例因难治性腹膜炎拔管改为临时血液透析治疗，1例患者死亡。FP与BP组结局相比，FP组腹透转血透发生率和死亡率明显高于BP组(P<0.001)，差异有统计学意义。见图1。

图1 真菌性腹膜炎和细菌性腹膜炎结局分析Fig.1 The outcomes of fungal and no fungal peritonitis

(续表)

3 讨 论

FP是腹膜透析治疗过程中少见但严重的并发症，与其他原因引起的腹膜炎比较，FP患者住院率、拔管率和病死率高，因此，仍需要不断的研究和探索以提高对FP的预防和诊治水平。本中心10年FP占腹膜透析相关性腹膜炎的4.6%，这与文献报道FP发生率为1%～12%[2-4]一致。本中心FP发病率较低，可能与本中心强化患者健康教育与随访，进行规范性无菌操作有关，如我科腹膜透析相关性腹膜炎发生率较低(腹膜炎发生率0.18例次/患者年)。从我们提供的FP数据看，尽管发病率低，但危害性极大，应引起临床高度重视。

关于FP的危险因素，文献报道主要包括：既往反复使用抗生素、营养不良、糖尿病、免疫抑制剂的使用和透析龄长等[5-6]。其中反复使用抗生素是FP独立诱发因素。Goldie等[7]报道回顾性分析10年内55例次FP患者，87.3%的FP患者既往有使用抗生素史。Hu等[8]把近5年11例次FP患者与55例BP患者做了对比分析，发现3个月内使用过抗菌药物是FP的高危因素。赵洪静等[9]分析20例次FP患者，45% FP患者近1个月有腹腔或全身使用抗菌药物史，提示近期使用抗菌药物是发生FP的危险因素。本组研究发现18例FP患者中10例(55.6%)既往1个月内使用过抗生素，其中5例因其他部位感染静脉给予广谱抗生素治疗，包括3例肺部感染，1例急性胆囊炎，1例急性胃肠炎。另外6例FP是在院内治疗BP过程中，腹腔灌入抗生素后，治疗效果不佳，再次培养发现FP。与BP组(11.1%)相比，差异有统计学意义，提示既往抗生素用药史是发生FP的高危因素。本研究统计发现，FP组与非FP组相比，FP患者透析时间长和血清白蛋白水平低。这些发现与既往文献报道的透析时间长、低血清白蛋白是腹膜炎发生的危险因素[10,11]相一致，提示长期PD腹膜硬化等因素所致的腹膜防御能力减低，营养不良所致的低蛋白血症减弱机体抵抗力有关。CRP是反应炎症状态的标志物，Zalunardo[12]报道CRP是腹膜透析相关性腹膜炎患者临床预后不良的独立预测因子(包括转血透、腹膜炎恶化和复发、死亡)。本研究发现FP组与非FP组相比，CRP水平更高，差异具有统计学意义。目前关于糖尿病和免疫抑制剂的使用是否是FP的危险因素，目前还存在一定争议，本研究中糖尿病和使用免疫抑制剂患者病例数较少，不能提供有意义的数据和结论。

FP患者临床表现主要为腹部疼痛和发热。本研究还发现FP胃肠道功能紊乱较常见，55.6%患者出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道功能紊乱表现。1例患者出现严重的胃肠道穿孔。Hu[8]回顾11例FP，63.6%的FP患者出现胃肠道症状，45.5%的FP患者出现腹膜炎以外的胃肠道感染。肠道功能紊乱、肠道菌群失调、肠道生物的跨壁转移可能是发生FP的原因，但是通过改善肠道菌群、纠正胃肠道功能紊乱是否能降低FP的风险，还有待进一步研究。

文献报道FP主要致病菌是念珠菌属，其中以白念珠菌和近平滑念珠菌最为常见[13-14]。本中心培养的真菌以白念珠菌(6/18)和近平滑念珠菌(5/18)最常见。本中心药敏实验结果提示12例FP患者对两性霉素B、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净敏感。虽然FP耐药率不高，但不易治愈，所以我们全部病例均拔除腹膜透析管，改为临时血液透析治疗。这与真菌容易黏附在腹透置管形成一种生物膜(biofilm)相关。生物膜是附着于活组织或无活力的组织表面、自身产生的细胞外多聚基质包裹的立体的菌细胞群体，这种立体的菌细胞群体使抗真菌药物难以渗透到生物膜里面对真菌产生杀伤作用[15]。所以2010年ISPD指南建议一旦诊断为FP，需立即拔除腹膜透析管。确诊后我们根据药敏结果给予氟康唑或米卡芬净治疗，疗程2～4周。除1例FP患者感染重，全身情况差并发肠穿孔死亡，2例FP患者死于多器官功能衰竭，1例FP患者自动出院外，其他病例均全部治愈。

据文献报道FP死亡率可高达53%，本中心14例FP诊断明确后，立即拔管，及时抗真菌治疗，因而死亡率不高。其中1例患者经过抗真菌治疗3个月后，重新置管恢复腹膜透析，目前状态良好。目前多项研究证实一旦诊断FP，尽早拔管，可降低FP患者死亡率，因此，早发现，早拔管，早治疗是治疗FP的重要措施[16-17]。另外，对于近期反复发作BP，透析时间长，低白蛋白血症患者应警惕FP的发生。如加强无菌操作培训，积极纠正贫血、低蛋白血症，纠正电解质紊乱，减少广谱抗菌药物使用等。有学者提出在治疗细菌性腹膜炎的过程中，给予预防性抗真菌治疗，但是目前仍存在争议。本研究中无预防性使用抗真菌药物，但个别研究提示预防性使用抗真菌药物，可能会降低抗生素相关FP的发生率。Wong[18]报道纳入320例BP患者不用预防性抗真菌药物作为对照组，481例BP患者给予制菌霉素预防性抗真菌治疗(50 万 IU，每天 4 次)作为实验组。结果发现预防性使用抗真菌药物可能会降低抗生素相关FP的发生率，但是这一结果还需设计大样本随机对照实验进一步证实。

FP导致腹透技术失败率和死亡率增加，因此必须高度重视FP的预防和治疗。一旦发生FP，在明确诊断后尽早拔管，早治疗是降低病死率的关键。针对FP的高危因素尽早干预可能是减少FP发生的关键环节，如加强无菌操作的培训，积极纠正贫血、低蛋白血症，减少广谱抗菌药物的使用，或使用益生菌改善肠道菌群失调，对真菌感染高危患者联合抗真菌药物预防真菌二重感染等。