血清炎症因子与髋关节置换手术后患者慢性疼痛的相关性*

2021-02-26雷洋林源曹玉强张文化冯佳男

西部医学 2021年2期

雷洋林源曹玉强张文化冯佳男

(1.盘锦市中心医院，辽宁盘锦 124010;2.首都医科大学附属朝阳医院，北京 100020)

髋关节置换术是对由车祸、外伤或疾病等原因引起股骨头及髋臼破坏进行治疗的方案，目的是为了消除疼痛并恢复关节的功能，提高生活质量。但部分患者术后仍存在疼痛，且持续超过3月，最终发展为术后慢性疼痛(chronic postsurgical pain,CPSP)，亦称为术后神经病理性疼痛[1]。由于慢性疼痛缺乏有效的治疗方法，因此目前临床以预防为主。研究证实，神经源性炎症是CPSP发生的重要因素之一[2]。但其是否对CPSP的发生有预测价值，目前尚不明确。为此本研究即探讨血清炎症因子和髋关节置换手术后患者CPSP的关系，为其临床研究提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料选择2016年1月～2019年12月的90例行髋关节置换手术的患者作为研究对象，男45例，女45例，年龄18～78岁，平均(61.76±5.76)岁。所有患者之间不存在血缘关系，自愿参与并签署知情同意书。纳入标准：初次行髋关节置换手术，年龄大于18岁，随访至少3月，资料完整，手术为同一组医师完成。排除标准：心肺功能不全，急性感染、恶性肿瘤等引起的慢性疼痛，明确其他原因引起的神经性疼痛，长期服用镇痛镇静类药物，术前存在焦虑、抑郁情绪，精神异常或认知功能异常，结缔组织病等。本研究经伦理委员会讨论通过。

1.2 分组及观察指标所有患者均随访至少3月，根据是否发生CPSP分为发生组与未发生组，详细记录患者临床特征。CPSP诊断符合国际疼痛学会 IASP(ICD-11)[3]的诊断标准：与手术相关的术后疼痛持续或程度加重至少3个月，并伴有不愉快的情感体验，排除其他病因产生的疼痛，尤其是术前已存在的与某种病因相关的疼痛。于术后24h、术后7d及3月采用疼痛视觉模拟评分(VAS)[4]评价患者疼痛状态：0为完全无痛；0～3为轻度疼痛，不影响睡眠；4～6为中度疼痛，轻度影响睡眠；7～10为重度疼痛，严重影响睡眠；10为疼痛不能忍受。于术后1d、3d、7d及3月抽取空腹静脉血，采用ELISA法(酶联免疫吸附法)检测血清炎症因子水平：前列腺素E2(PGE2)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(试剂购自北京康生生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 随访结果随访期间90例髋关节置换术患者中有20例出现CPSP(发生组)，占22.2%，其中重度疼痛3例，占15.0%，中度疼痛7例，占35.0%，轻度疼痛10例，占50.0%；有70例未出现CPSP(未发生组)，占77.8%。

2.2 两组患者不同时间段疼痛情况比较整体比较(两因素重复测量方差分析)得知：疼痛情况的组间差异、时间差异及交互作用均有显著性意义(P<0.05)。两两精细比较并结合主要数据分析，组内比较：发生组术后7d及术后3月VAS评分高于术后24h(P<0.05)，术后7d与术后3月VAS评分比较无差异(P>0.05)；未发生组VAS评分比较无差异(P>0.05)；组间比较：术后24h2组VAS评分比较无差异(P>0.05)；术后7d及术后3月发生组VAS评分高于未发生组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者不同时间段VAS评分变化

2.3 两组患者不同时间段血清炎症因子比较仿上行整体比较：各血清炎症因子的组间差异、时间差异及交互作用均有显著性意义(P<0.05)。两两精细比较并结合主要数据分析，组内比较：发生组术后3d PGE2、IL-1β、TNF-α均高于术后24h(P<0.05)；术后7d TNF-α较术后3d降低(P<0.05)，PGE2、IL-1β比较无差异(P>0.05)；术后3月与术后7d PGE2、IL-1β、TNF-α比较无差异(P>0.05)；未发生组PGE2、IL-1β、TNF-α比较无差异(P>0.05)；组间比较：术后24h 2组PGE2、IL-1β、TNF-α比较无差异(P>0.05)；术后3d发生组TNF-α高于未发生组(P<0.05)；术后3d、7d、3月发生组PGE2、IL-1β均高于未发生组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者不同时间段血清炎症因子变化

2.4 两组患者临床资料比较发生组患者ASA分级、BMI≥25kg/m2、合并糖尿病及手术时间>2h的比例明显高于未发生组(P<0.05)；其余资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者基本资料构成比[n,n(×10-2)]

2.5 CPSP发生的多因素非条件logistic回归分析建立非条件Logistic回归模型，以本研究资料为样本，以CPSP发生情况为应变量，赋值1=发生，0=未发生。以前述单因素分析(表1、表2)中P<0.10的指标/因素为自变量。此外，为提高统计效率并使回归结果清晰，将部分为连续数值的自变量，参考两组总均值或中值进行分段(分层)，转化成两分类变量。各变量赋值(见表4)。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：术后7d VAS评分、术后3d PGE2、术后3d IL-1β，是髋关节置换术后CPSP发生的危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 多因素Logistic回归分析结果

2.6 不同指标对CPSP发生的预测价值由前述Logistic回归知，术后7d VAS评分、术后3d PGE2、术后3d IL-1β等三指标，均对CPSP发生发生有显著的影响作用，故进一步探讨其预测诊断价值：以发生组(n=20)为阳性样本，以未发生组(n=70)为阴性样本，建立ROC诊断分析模型。经ROC分析知：VAS评分(术后7d)的AUC面积为0.755，截断值为5.39；IL-1β(术后3d)的AUC面积为0.751，截断值为26.39；PGE2(术后3d)的AUC面积为0.618，截断值为76.44；特别地，也将TNF-α(术后3d)作为预测指标纳入了ROC分析，结果AUC面积仅为0.534，截断值为14.93。提示其诊断效能很低，从不同角度佐证了上节的影响因素分析结果。ROC分析曲线，见图1。

图1 不同指标对CPSP发生的预测价值

3 讨论

随着医学技术的发展，髋关节置换术的材料和技术均得到了较好的进步，应用范围越来越广。但有研究发现，有25.0%左右的髋关节置换术患者会出现CPSP[5]。本研究随访发现，90例髋关节置换术患者中有20例出现CPSP(发生组)，占22.2%，其中有50.0%的患者为中重度疼痛，已经影响患者睡眠。可见CPSP严重影响了患者的生活质量。本研究随访患者疼痛情况发现，发生CPSP患者术后7d及术后3月VAS评分高于未发生组。提示术后7d疼痛与CPSP可能存在相关性。分析认为术后早期的急性疼痛可能引起脊髓前角细胞神经元结构活性发生依赖及可塑性变化[6]，同时早期疼痛可引起中枢神经系统敏感及神经元间递质的异常，进而使早期急性疼痛向CPSP转化[7]。

有研究认为，痛觉过敏是CPSP发生的机制之一，其中神经源性炎症反应是痛觉过敏的分子学基础[8]。PGE2是感觉神经末梢受损后产生的炎性介质，可以放大炎性级联反应，进而增加细胞膜的通透性，可能参与了痛觉过敏机制中外周敏化和中枢敏化。IL-1β、TNF-α是小胶质细胞释放的炎性因子，小胶质细胞识别危险信号后，释放并作用于星形胶质细胞，是二级炎症反应发生的启动因素[9]。本研究发现，发生组术后7d TNF-α较术后3d降低，术后7d、3月PGE2、IL-1β未见降低。提示PGE2、IL-1β在CPSP的发生中较TNF-α意义更大。邓乾等[10]发现，术后2月VAS评分与TNF-α水平无相关性，且患者痛阈及耐痛阈水平均与TNF-α水平无相关性。分析认为神经损伤早期，外周及中枢细胞活化后TNF-α水平升高，不仅促进其他炎症因子及趋化因子的释放，同时神经损伤部位炎症因子聚集导致炎症瀑布式反应，进而活化痛觉传导通路，但此过程在术后早期更明显[11]。因此认为TNF-α可能在术后急性疼痛的发生中意义更大。

本研究发现，发生CPSP患者ASA分级、BMI≥25kg/m2、合并糖尿病及手术时间>2h的比例明显高于未发生组。随后多因素分析发现：术后7d VAS评分、术后3dPGE2、术后3dIL-1β是髋关节置换术后CPSP发生的危险因素。提示术后早期急性疼痛及术后3dPGE2、IL-1β水平与CPSP的发生密切相关。本研究进一步分析预测价值发现VAS评分(术后7d)的AUC面积为0.755，IL-1β(术后3d)的AUC面积为0.751；PGE2(术后3d)的AUC面积为0.618。提示其对CPSP 有较好的预测价值。分析认为PGE2不仅可导致痛觉过敏，同时具有直接致痛作用[12]。IL-1β虽然没有直接致痛作用，但其在促进炎症反应的同时可以增加外周及中枢痛觉感受器对PGE2等的敏感性[13]。目前临床上针对痛觉过敏常用阿片类镇痛药，以可以缓解CPSP的疼痛，但其疗效维持时间较短[14-21]，CPSP与炎性因子的相关性成为CPSP治疗的靶点之一。动物研究表明[22]，针对小胶质细胞功能的米诺环素及依那西普具有较好的术后镇痛作用，对CPSP有一定的预防作用。此外神经损伤后炎症因子增加趋化因子信号转导同样受到越来越多的关注[23]。