新药治疗功能性便秘的临床研究进展▲

颜 帅 乐音子 王晓鹏

(南京中医药大学附属苏州市中医医院1 肛肠科，2 普外科，江苏省苏州市 215009，电子邮箱：plmokn74123@163.com)

【提要】 功能性便秘(FC)是一种病因繁多、病机复杂、以排便障碍为主要症状的消化系统疾病。治疗FC的传统药物有缓泻剂和促胃肠动力类药物，但长期使用易出现大肠黑变病、心血管毒副作用和药物依赖性。目前研究显示胆汁酸调节剂Elobixibat、钠-氢交换体3抑制剂Tenapanor和葡萄糖转运体抑制剂Mizagliflozin等新药在治疗FC的临床研究中取得较好的疗效，且不良反应较少，这些新药的研发或可为临床治疗FC提供更多科学合理的治疗方案。本文就上述几种新药治疗FC的临床研究进展进行综述。

功能性便秘(functional constipation，FC)是一种常见的肠道紊乱疾病，临床表现主要为排便频率减少、粪质坚硬、排便不尽感、肛门堵塞感等[1]，是一种全球发病率较高的功能性结肠紊乱疾病[2]。尽管目前临床常用缓泻剂和促胃肠动力类药物治疗FC，但缓泻剂长期持续应用的不良反应较多，尤其是刺激性缓泻剂会损伤肠道结构和功能，可致短暂性、剂量相关的结肠黏膜上皮细胞凋亡，导致结肠黑变病的发生，加重便秘。同时，长期的药物不良反应和经济负担使得患者容易产生痛苦和压抑心理。促胃肠动力类药物如5-羟色胺受体激动剂只在较大剂量下才能产生疗效，但其产生的不良反应常超过有益作用[3]。目前临床上尚无药物可完全防治FC。有研究显示，超过30%的慢传输型便秘(FC的一种)患者对目前防治便秘的药物疗效表示严重不满[4]。近年来，胆汁酸调节剂Elobixibat、钠-氢交换体3(Na+/H+exchanger 3，NHE3)抑制剂Tenapanor和葡萄糖转运体(sodium/glucose cotransporter，SGLT)抑制剂Mizagliflozin等新药在治疗FC的临床研究中取得较满意的疗效，本文就这几种治疗FC新药的研究进展进行综述，以期筛选出靶点明确、效优毒小的新型药物，为临床合理安全用药提供参考。

1 胆汁酸调节剂

胆汁酸是胆汁中的固体盐类物质，负责脂肪乳化和调节结肠分泌及蠕动。胆汁酸的肝肠循环促使95%胆汁酸在回肠末端通过顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(胆盐输出泵)主动吸收[5]，另外小部分胆汁酸进入结肠被动吸收，最终通过门静脉循环返回肝脏并被肝细胞摄取[6]。当回肠胆汁酸重吸收不足时，可干扰正常胆汁酸肝肠循环，使胆汁酸被转运回结肠，通过结肠上皮膜结合G蛋白耦联胆汁酸受体，促进结肠分泌水和电解质，加速结肠运动[7]，见图1。Alemi等[8]研究证实，胆汁酸可直接调节结肠运动，胆汁酸与G蛋白耦联胆汁酸受体结合后产生的5-羟色胺和降钙素基因相关肽，可增加结肠蠕动波。

图1 胆汁酸的肝肠循环及合成调控

1.1 Elobixibat Elobixibat(A3309)是一种为治疗慢性便秘和针对便秘为主的肠易激综合征而开发的药物[9]，分子式为C36H45N3O7S2，其可通过抑制回肠胆汁酸转运体，增加胆汁酸浓度，促进结肠分泌和收缩，从而加速结肠转运，刺激排便，最终达到改善患者排便情况的效果。口服Elobixibat后，药物吸收入血的量极少，而进入血液循环的药物血浆蛋白结合率>99%，其半衰期不到4 h[10]。Elobixibat对细胞色素P450 2C亚家族和细胞色素P450 3A亚家族活性有抑制作用，尽管它的吸收率较低，但口服一定剂量后能抑制细胞色素P450酶的激活，存在药物间相互作用的风险[10]。

一项单中心、前瞻性、随机对照临床Ⅰb期剂量递增研究分析了Elobixibat治疗30例慢性便秘患者的安全性和耐受性，以及结肠运输时间和代谢参数，治疗剂量从0.1 mg/d逐渐升至0.3 mg/d、1.0 mg/d、3.0 mg/d、10.0 mg/d，服用周期均为14 d，结果显示，在1.0 mg/d至10.0 mg/d各剂量组中，Elobixibat最大血药浓度为0.76 nmol/L，其中10.0 mg/d组的便秘患者结肠转运时间加速最为明显[11]。一项Ⅱb 期临床试验结果显示[12]，采用5 mg、10 mg和15 mg Elobixibat治疗便秘患者，其便秘症状均得到明显改善，各剂量对患者自主排便次数的影响无差异，且均能降低便秘患者的血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，研究过程中未出现严重不良反应。除此之外，Ⅲ期临床研究(NCT01833065[13]和 NCT01827592[14])观察Elobixibat短期治疗慢性便秘患者的有效性、安全性和患者的满意度，结果显示，基于同样的评判标准，Elobixibat与利那洛肽和普卡那肽的临床效果相似(肠自主运动的频率高于安慰剂组)，且便秘患者的耐受性均良好。一项开放标签、单臂、Ⅲ期临床试验观察Elobixibat短期治疗慢性便秘患者的有效性及长期治疗的安全性，结果显示，仅有不到一半的慢性便秘患者出现了药物不良反应，且大多数患者的严重程度较轻[15]。Nakajima等[16]研究发现，Elobixibat短期内可显著改善便秘患者自发性排便和完全自发性排便频率、大便稳定性和生活质量评分，且长期治疗的安全性较高。今后亟须完成Ⅲ期临床试验研究，以详细评估5 mg/d和10 mg/d的Elobixibat给药方案在缓解患者便秘症状、减少治疗期间不良事件中的作用[17]。

1.2 鹅脱氧胆酸 鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)多用于溶解胆结石，分子式为C24H40O4。CDCA的主要作用是通过激活环磷酸腺苷通路促进5-羟色胺分泌，从而增加肠蠕动和肠分泌。一项临床随机对照研究发现，60名健康志愿者连续4 d口服CDCA 500 mg/d或1 000 mg/d，能够显著提高全结肠的转运率，缩短排便间隔时间，软化粪便使其更易排出，其疗效与剂量呈正比[18]。梅奥医学中心的一项双盲对照研究观察CDCA治疗36 例女性便秘型肠易激综合征(constipation-irritable bowel syndrome，IBS-C)患者的疗效，结果显示，CDCA可通过加速全结肠和升结肠排空，改善排便情况，但CDCA最常见的不良事件为剂量相关性腹痛[19]。

1.3 NGM282 NGM282是成纤维细胞生长因子19的类似物，成纤维细胞生长因子19是动物和人类胆汁酸合成的有效抑制剂。有研究发现，在2型糖尿病和原发性胆管炎的2期临床试验中，NGM282剂量的变化会引发患者腹部绞痛和腹泻[20-21]。在一项为期2周的安慰剂对照临床试验中[22]，研究者评估皮下注射NGM282(1 mg 和 6 mg)对FC患者胃和结肠转运、粪便频率和浓度、肝脏胆汁酸合成(空腹血清C4)、粪便脂肪、胆汁酸和临床症状的影响，结果显示NGM282可加快FC患者胃和结肠的传输速度，增加排便次数，使大便变得松散，排便更加顺畅；与安慰剂组相比，皮下注射NGM282的FC患者的胆汁酸排泄减少，初级胆汁酸的比例增加；6 mg剂量组粪便胆汁酸排泄明显减少。其最常见的不良事件是食欲增加(安慰剂组0例，1 mg组2例，6 mg组9例)、注射部位反应(安慰剂2例，1 mg组4例，6 mg组8例)和腹泻(1 mg组1例，6 mg组4例)，且大多数不良反应事件程度轻微，在停药后可自行恢复正常。虽然上述研究结果显示，与Elobixibat相比，NGM282能减少粪便中的胆汁酸排泄，但因胆汁酸缺乏继发的脂溢症可能不是肠功能增加和结肠运输或胃排空加速的原因，今后需进一步研究其作用机制。此外，由于该研究的样本量(仅包括女性)较小，在评估NGM282治疗FC的临床疗效时的治疗持续时间较短，缺少对患者生活质量影响的分析，因此研究结果可能侧重于患者的反应结果而不是药效学终点。在今后药物研究中，需要重视寻找最优剂量的胆汁酸抑制剂；此外，其他胆汁酸抑制剂如SC-435、S-8921和S-09605治疗FC的疗效也值得进一步研究探讨。

2 NHE3抑制剂

NHE3抑制剂的作用位点位于肠黏膜上皮细胞顶膜的离子通道蛋白，主动内向转运Na+、Cl-等电解质产生的跨上皮电解质浓度差是驱动结肠液体重吸收的源动力。NHE3是一种已知的介导结肠Na+内向转运的主要转运蛋白[23]，具有促进细胞内外离子的跨膜转运、调节细胞内pH值和维持细胞体积的功能[24]。NHE3的组织特异性较强，在小肠和近端结肠中呈高表达[25]，Na+/H+交换是结肠吸收Na+的主要模式之一[26]。动物实验发现，NHE3基因敲除小鼠小肠和结肠对Na+的吸收减少，表现为严重腹泻[27]。

Tenapanor(AZD1722)是一种肠道NHE3的抑制剂，由Ardelyx公司研发，属于特异性的、几乎不吸收Na+的一类口服药物，分子式为C50H66Cl4N8O10S2，具有独特的作用机制，可通过抑制或阻断胃肠道NHE3转运而减少饮食中钠的吸收，导致肠道内Na+增加，进而增加肠道的液体，减轻便秘症状[28]，且这种作用在餐前服用Tenapanor时更为明显[29]。一项双盲Ⅱ期临床研究结果显示，Tenapanor可以显著增加IBS-C患者的大便频次并减少腹部症状，与安慰剂组相比，治疗12周时Tenapanor 50 mg组完全自发性肠运动有效率、临床总有效率和腹部症状(疼痛、不适、腹胀、痉挛和饱胀)缓解率均较高[30]。一项Ⅲ期临床试验表明，口服Tenapanor 12周和26周均可显著改善IBS-C患者的腹痛症状和完全自发性肠运动，但仍有少部分患者出现不同程度的腹泻[28]。

3 SGLT1抑制剂

葡萄糖在小肠中的吸收主要依赖小肠上皮细胞刷状缘膜上钠依赖性SGLT1，SGLT1和SGLT2是SGLT表达最强的亚型，从食物中摄取的葡萄糖可通过SGLT1被小肠吸收，抑制小肠SGLT1可使胃肠道残余葡萄糖水平升高，可能引起跨细胞渗透梯度，从而促进渗透水的保留[31]。

Mizagliflozin是一种SGLT1选择性抑制剂，能抑制葡萄糖和水在肠道中的吸收，其作为一种抗糖尿病药物应用于临床，可改善患者餐后血糖水平[32]。最新的研究表明，SGLT1选择性抑制剂Mizagliflozin或可用于治疗慢性便秘[33]。有研究显示，肠道菌群可将降结肠中的葡萄糖发酵为短链脂肪酸，从而刺激结肠运动和液体分泌[34]。而利用SGLT1/2双重抑制剂治疗FC大鼠可产生短链脂肪酸，因此，其抑制剂Mizagliflozin在通便中起重要作用[35]。在对健康男性志愿者进行的Ⅰ期临床研究中发现，Mizagliflozin可增加志愿者的大便频次并可软化大便，且其作用效果呈剂量依赖性[36]。一项多中心、双盲、随机对照的Ⅱ期临床研究观察不同剂量Mizagliflozin(10 mg/d、5 mg/d)和安慰剂用于治疗日本FC患者(包括符合罗马Ⅲ标准的IBS-C患者)的疗效，结果显示，与安慰剂组相比，不同剂量Mizagliflozin治疗1周后的自发排便次数显著增加，且Mizagliflozin 10 mg/d组患者在治疗后4周出现完全自发性肠运动的比例高于安慰剂组，但Mizagliflozin不同剂量组患者也出现了一定比例的腹泻[37]。

4 小 结

目前研究显示，胆汁酸调节剂Elobixibat、NHE3抑制剂Tenapanor和SGLT1抑制剂Mizagliflozin在治疗FC的临床研究中具有较好的疗效。Mizagliflozin可改善肠动力，提高小肠或结肠的分泌功能，且引起非胃肠道不良反应的风险很低，在美国食品和药物管理局推荐的终点指标下，今后该药在临床上应用的可能性较大；而Elobixibat和Tenapanor等虽能显著改善患者的便秘症状，但仍有一定的不良反应，还需进一步验证其安全性，如进行活性结构优化等，以期为临床治疗FC患者提供更多科学合理的治疗方案。