基于数据挖掘的盛国光教授治疗非酒精性脂肪性肝病用药规律分析*

张 佳 李晓东, 盛国光 肖明中 李 君 惠晨阳

1.湖北中医药大学中医临床学院 (武汉， 430065) 2.湖北省中医院中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室 3.湖北省中医药研究院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外乙醇及其他明确肝损伤因素的基础上，以肝细胞弥漫性脂肪变性及大量脂肪堆积为特征的临床综合征，疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等。随着社会发展，人民生活水平不断提高，NAFLD发病率逐年增高，居我国慢性肝病首位[1]。此外，NAFLD可同时诱发、伴发诸多代谢疾病，如糖尿病、高血压、心脑血管疾病等[2]。中医药治疗以其整体观、多成分、多靶点的优势，在治疗NAFLD上取得了较好疗效[3]。盛国光教授是湖北中医名医，第五、六届全国名老中医药专家学术经验继承导师，国务院政府特殊津贴专家，从事肝病科研、临床工作40余年，在治疗各种肝脏疾病方面学验俱丰。余有幸跟随盛国光教授抄方学习，收获颇丰，现以数据挖掘方式，总结其治疗脂肪肝的用药规律，以更好传承其学术思想。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月至2020年1月于湖北省中医院盛国光教授门诊诊治的311例NAFLD患者的中药处方资料，中药处方数据来源于湖北省中医院信息管理系统(HIS系统)。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①HIS系统中经盛国光教授诊治，且明确诊断为NAFLD的患者；②使用中医药治疗(包括中药汤剂、免煎颗粒等)。排除标准：①使用西药、中成药等其他疗法治疗；②排除肝硬化、肝癌、重症肝炎等及合并其他严重慢性疾病患者。

1.3 研究方法

1.3.1 数据采集 利用HIS系统对患者的临床信息及中药处方数据进行采集，患者资料通过应用标准术语的电子病历模板完成结构化录入，建立NAFLD的方药数据库，包括诊断、方药、用法用量等信息资料。为保数据真实、准确，由双人进行录入及审核。

1.3.2 数据处理 为避免中药频次降低对药物之间关联度的影响，将录入的中药名称进行规范化整理。将炮制方法不一的中药如焦山楂、醋香附、炒白术、麸枳实、燀桃仁、盐杜仲等均去除炮制方法，按山楂、香附、白术、枳实、桃仁、杜仲等录入。依据2020年版《中国药典》为标准，将白芨、草决明、丹皮、法夏等中药名称规范为白及、决明子、牡丹皮、法半夏等。

1.4 统计学分析 利用Microsoft Excel对药物性味、归经、频次进行统计分析，利用SPSS 25.0进行聚类分析，利用 SPSS Modeler 14.1进行组方关联及复杂网络分析。

2 结果

2.1 中药频次统计 收集的中药处方共339首，运用中药共153种，使用频次共4 028次，将使用频次由高到低进行排序，取前30位中药为高频中药，高频中药出现频次3 434次，占总用药频次的85.25%，每味中药的使用频次及总中药处方占比，见表1。

表1 治疗NAFLD高频中药用药频次分布表

2.2 高频药物性味归经 对339首中药处方中的30位高频中药的性味进行统计分析，盛国光教授高频药物多为性微寒、温、平、寒之品(图1)，药味以甘味药和苦味药为主，其次是辛味药(图2)，其中药物多归于肝、脾经，其次肺、胃经(图3)。

图1 高频中药药性分布

图2 高频中药药味分布

图3 高频中药归经分布

2.3 药物关联分析

2.3.1 组方规律分析 利用SPSS Modoler 14.1将339首处方进行关联分析，设置最低支持度为20，最小置信度为90%，共得到344条关联规则，前20组关联组合如表2。

表2 治疗NAFLD药物中关联规则前20位分布情况

2.3.2 复杂网络分析 设置最大链接数为80，将链接数<15定义为弱链接，将链接数>35定义为强链接，对盛国光教授治疗NAFLD的药物进行复杂网络分析，可见丹参、山楂、枸杞、泽泻、荷叶、茯苓之间存在强链接，见图4。

图4 治疗NAFLD的药物复杂网络情况

2.4 聚类分析 将339首治疗NAFLD使用频次前30位的药物(即高频药物)进行聚类分析，根据聚类结果结合中医临床经验，其高频药物聚类分析见图5。

图5 治疗NAFLD高频药物聚类分析

3 讨论

中医学虽未明确记载“NAFLD”、“脂肪肝”病名，但结合其病程特点及临床表现，现代医家将其归属为“肝癖”“胁痛”“积聚”“积证”“肥气”等疾病的范畴。盛国光教授认为NAFLD属本虚标实之证，气郁、痰湿、瘀血为此病的发病关键[4]，病程过程中常有病机转化，一为虚实之间的转化，二是气滞、痰湿、瘀血等病理产物之间可相互转化，三为NAFLD日久，常变生他病。本着“治病求因、以证遣方”的原则，盛教授以疏肝健脾、祛湿化痰、活血化瘀为主，同时也强调清热滋阴、补益肝肾。本次中药频次分析可知，盛国光教授治疗脂肪肝的高频药物可分为以下几类：①活血化瘀类：丹参、三七、郁金、益母草、川芎等；②疏肝理气类：柴胡、香附、陈皮、枳实；③利湿化痰类：茯苓、泽泻、茵陈、薏苡仁、海藻、法半夏；④清热类：决明子、夏枯草、赤芍、黄芩、生地黄、连翘；⑤健脾消食类：山楂、神曲、荷叶；⑥健脾益气、滋补肝肾类：枸杞子、甘草、白术、杜仲、当归、女贞子、白芍、太子参、五味子。

药物性味分析可知，高频药物中性微寒之品最多，其次为性寒、平、温之品，体现盛教授在遣方用药时强调寒热并用，以平为期的理念。药味分析体现了NAFLD用药以苦、甘、辛味为主，苦味“能泄、能燥、能坚”，具有清热、燥湿、坚阴之功，甘味“能补、能和、能缓”，具有补益、和中、调和之效；辛味“能散、能行”，具有发散、行气、心血之用，结合NAFLD发病的病因病机特点，盛教授治疗上以疏肝健脾、燥湿化痰、活血化瘀为主，兼顾清热、滋阴。

药物归经以肝、脾、肺经为主，其次为胃、肾经。如《金匮要略》言：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，脾之运化有赖于肝气的条达，肝之疏泄有赖于脾生精微，如《素问·宝命全形论》所云：“土得木而达之”，肝气条达、脾胃运化，气血津液、水谷精微升降如常，则痰瘀无从化生。肺主行水，通调水道，肺病则水液停聚、生痰生湿，《温病条辨》言“湿久，脾阳消乏，肾阳亦惫”，肾阳亏损，气化不足，水液输布障碍而生水湿痰饮。 盛教授辨治NAFLD结合“治未病”思想，注重中医整体观，治疗肝病时注重顾护脾胃[5]、兼调肺肾。

药物关联规则分析可知，在支持度>20%，置信度>90%设定下，关联度较强的药物为丹参、山楂、决明子、泽泻、荷叶，与复杂网络分析结果相一致，上述药物为盛国光教授治疗NAFLD经验方“丹山消脂方”主要药物组成[6, 7]。方中丹参入肝经，为君药，能活血祛瘀、消癥散结，《本草正义》云：“丹参，专入血分，其功在于行气活血，内之达脏腑而化疲滞，故积聚消而癥瘕破……”。山楂行气散瘀、消食健胃、化浊降脂，决明子清肝润肠，共为臣药。泽泻利水渗湿、泄热、化浊降脂，海藻消痰散结、利水消肿，荷叶补脾化脂，共为佐使，利水渗湿、活血化瘀的同时健脾行气，标本兼治，使湿浊痰邪得以消散，肝气条达、脾气健运。

高频药物聚类分析可将高频药物分为2大类，第一类主要是：山楂、荷叶、决明子、夏枯草、泽泻、丹参、海藻、枸杞子、茵陈、五味子、茯苓、薏苡仁、杜仲、白术、郁金、连翘、陈皮，囊括解毒、化痰、化瘀、健脾疏肝之品，具有健脾利湿、燥湿化痰、活血行气之功。茵陈、连翘、夏枯草属“毒”类，可清热解毒、祛痰止咳，泽泻、海藻、薏苡仁燥湿化痰，属“湿”类，丹参、郁金可活血祛瘀、清热凉血，属“瘀”类，茯苓、白术、枸杞子可健脾益气、补益脾肾，属“虚”类，由用药可窥见盛教授以毒痰瘀论治NAFLD的用药思路，且山楂-决明子-荷叶为健脾消食、化浊降脂常用药对，为丹山消脂方的主要组成部分，现代研究表明，山楂酸可通过抗炎和r抑制氧化应激来减轻NAFLD肝组织病变程度[8]，荷叶具有调节脂质代谢、抗脂质过氧化的作用[9]，其有效成分荷叶黄酮可通过降低肝脏TG水平从而达到治疗NAFLD的作用[10]，决明子蒽醌苷可降低肝中TLR4和NF-κB表达从而改善NAFLD大鼠肝功能并降低血脂[11]。第二大类主要为当归、白芍、生地黄、太子参、女贞子、香附、甘草、赤芍、黄芩、法半夏、柴胡、枳实、葛根，为小柴胡汤、半夏泻心汤加减。小柴胡汤功用和解少阳，“少阳为枢”，少阳枢机不利，则气滞、水停、血瘀，构成了NAFLD的基本病机。现代药理学研究普遍认为小柴胡汤在防治NAFLD的作用机制与调节脂质代谢、改善肝功能相关[12]。小柴胡方君药柴胡，性苦味平，入肝胆经，可疏肝透邪、条达经气，其有效成分柴胡皂苷A可通过改善胰岛素抵抗，从而抑制NAFLD小鼠肝脂肪变性,恢复其肝脏脂质代谢及肝功能[13]；黄芩解毒泄热，黄芩素可通过减轻溶酶体损伤、缓解肝脏溶酶体功能紊乱，从而减轻非酒精脂肪肝损伤[14]；柴胡升散、黄芩苦泄，构成和解少阳基础。半夏泻心汤功以寒热平调和其阴阳，辛苦并用调其升降，补泻兼施顾其虚实，对于肝胃不和、湿浊内停为主的NAFLD患者，可提高胰岛素敏感性、调节糖类、脂质代谢，可窥见盛教授治疗肝病的和法思想[15]。盛教授主张辨病辨证结合、分期论治[16]，针对早期NAFLD肝郁脾虚、痰湿瘀阻证，常用柴胡、香附疏肝解郁、活血行气；中期痰阻血瘀、湿阻化热，常用葛根、太子参、丹参、赤芍益气清热、活血化瘀，标本兼治、攻补兼施；后期肝肾亏虚，且合并肝纤维化表现时，给予丹参、海藻、牡蛎、女贞子、太子参、生地，活血逐瘀、滋补肝肾。由药物聚类分析可知盛教授在用药上以“和”法贯穿其中，基于“毒痰瘀虚”辨治NAFLD。

此次研究发现，盛教授治疗NAFLD用药以疏肝健脾、清热燥湿、活血化瘀药物为主，性味多为微寒、温、平之品，强调“肝脏宜补不宜伐”，虽攻补兼施，但鲜用三棱、莪术等破血攻伐之品。盛教授治疗NAFLD以“和”法为宗，从“毒、痰、瘀、虚”论治NAFLD，强调治病求因、病症结合，结合“三因制宜”，指出患者体质不同、所处病程不同，辨证施治随之不同。治疗时亦注重灵活选用“经方”，如小柴胡汤、蒿芩清胆汤、一贯煎等。已有研究表明，饮食控制或禁食及运动疗法能有效降低血脂、改善肝脏脂肪堆积[17-20]。故药物治疗之余，盛教授强调综合健康管理，鼓励患者形成良好的生活饮食习惯、保持良好情绪、进行适当锻炼，如《素问·上古天真论》载：“上古之人，其知道者，法于阴阳，和于术数，食饮有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去”。