非布司他联合苯溴马隆治疗难治性痛风的有效性及安全性

李艳芳,龚书识

痛风是临床上较为常见的一种炎性疾病，患者可表现为急性关节炎及高尿酸血症，会出现痛风石、肾炎，后期还会出现关节变形、功能障碍，甚至出现畸形，更有甚者还会导致尿路结石[1]。难治性痛风是痛风的一种类型，患者病情易反复、病情严重，且病程长、临床治疗难度较高。通常临床选择苯溴马隆、非诺贝特、非布司他等药物治疗痛风，但单纯采用某一种药物很难达到治疗目的，因此，临床多采用联合用药。本研究观察非布司他联合苯溴马隆治疗难治性痛风的效果及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月-2016年1月枝江市人民医院收治的难治性痛风患者46例，患者血尿酸水平436～842 μmol/L。诊断符合原发性痛风性诊断分类标准[5-6]。根据电脑生成的随机数字表对所有患者编号(1～46号)，单号为观察组，双号为对照组，每组23例。观察组患者男22例，女1例；年龄37～71(52.34±1.24)岁；平均病程(6.40±2.80)年。对照组患者男21例，女2例；年龄39～73(52.38±1.26)岁；平均病程(6.30±2.70)年。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准[2]：(1)符合美国风湿病学会的痛风诊断标准；(2)符合难治性痛风诊断标准；(3)年龄≥18 岁；(4)可以主动配合试验研究。排除标准：(1)不愿意配合试验研究的患者；(2)严重疾病、无法配合试验研究的患者。

1.3 治疗方法 对照组给予非布司他片(江苏万邦生化医药股份集团有限责任公司生产，国药准字H20130058，规格：每片40 mg)2片口服，每天1次。观察组在对照组基础上联合苯溴马隆胶囊(昆山龙灯瑞迪制药有限公司生产，国药准字H20010790，规格：每粒50 mg)1粒口服，每天1次。2组均治疗24周。

1.4 观察指标 比较2组患者临床疗效、治疗前、治疗4、12、24周后血尿酸、血肌酐水平，治疗前、治疗24周后痛风石直径，治疗期间痛风性关节炎发作次数和不良反应(皮疹、消化道反应及肝损害)发生情况。

1.5 疗效评定标准 显效：治疗后患者临床症状、体征均发生明显改善，且血尿酸下降程度≥35%；有效：治疗后患者临床症状、体征均改善，且血尿酸下降10%～34%；无效：治疗后患者临床症状、体征无明显变化，且血尿酸下降程度<10%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组临床治疗总有效率为91.30%，高于对照组的65.22%(χ2=4.600，P=0.032)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后血尿酸和血肌酐水平比较 治疗前，2组患者血尿酸和血肌酐水平比较均无显著差异(P>0.05)；治疗4、12、24周后，2组患者血尿酸水平均逐渐降低(P<0.01),且观察组低于对照组(P<0.05或P<0.01)；治疗4、12、24周后，2组血肌酐水平均无显著变化(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血尿酸和血肌酐水平比较

2.3 治疗前、治疗24周后痛风石直径比较 治疗前，2组患者痛风石直径比较无显著差异(P>0.05)；治疗24周后，2组患者痛风石直径均小于治疗前，且观察组小于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前、治疗24周后痛风石直径比较

2.4 治疗期间痛风性关节炎发作次数比较 治疗期间观察组患者痛风性关节炎发作次数为(2.59±1.64)次，多于对照组的(1.45±0.48)次(t=3.199，P=0.002)。

2.5 不良反应发生情况比较 2组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.138，P=0.710)。见表4。

表4 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

据临床研究可知，痛风通常好发于老年人，是一种由代谢紊乱导致的疾病，多数情况下是因为患者的嘌呤出现代谢紊乱，导致血尿酸的平衡受到影响。机体内血尿酸水平升高，在关节处沉积，严重刺激关节，使关节分泌炎性因子，进而影响机体的功能代谢，使关节处发生颜色变红、变热、水肿、疼痛，最后导致痛风[3]。痛风患者最主要的特征是关节处出现红肿热痛症状，对患者的整体生活质量和身体健康均造成较大影响。另外痛风的病程通常较长，且在此期间需要配合及时有效的治疗，如果患者在疾病初期未进行及时有效的治疗会加重病情，最后可能会影响肾功能，导致高尿酸血症[4]。血清尿酸水平过高是引发痛风的主要原因，细胞外液单钠尿酸盐(MSU)状态过于饱和会导致该种物质以晶体形式析出，且在关节软骨、软组织滑膜及肾脏等部位沉积和循环。另外MSU结晶还会进一步刺激人体内的炎性因子、吞噬细胞、Toll样受体活性，随着逐渐的传导会引发炎性反应，进一步导致肾脏及骨质受损。所以临床治疗难治性痛风最主要的目的是降低血尿酸水平，减少MSU结晶在肾脏及关节部位的沉积，减少对关节组织的破坏程度，控制难治性痛风的进一步发展。目前临床治疗难治性痛风主要通过药物进行保守治疗，其中主要包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药、肾上腺糖皮质激素或促肾上腺皮质激素等药物，但是以上药物在应用过程中，患者会出现比较明显的骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾损伤等不良反应，且由于老年患者身体状态比较弱，耐受程度比较低，容易出现应激状况，所以在临床上给患者带来的损伤和影响比较大，因此目前很少用以上药物控制痛风发展。

苯溴马隆是治疗痛风的常用药物，患者服药后4 h可达到浓度高峰期，主要代谢部位在肝脏，多以粪便的形式排出，少量由尿液的形式排出，苯溴马隆是通过降低血尿酸的水平达到治疗的目的[5-6]。非布司他是临床上发现的一种新型治疗痛风的药物，也是在肝脏中完成代谢，排出途径可经肾脏或胆囊，由粪便、尿液或胆汁排出[7-8]。与苯溴马隆的作用相比，非布司他可更好降低机体内的血尿酸水平，效果更加稳定，且不会对机体的代谢造成影响，经口服后的吸收能力较苯溴马隆强，所以在近年来的临床上被广泛的应用[9]。相关临床研究表明，单独采用以上两种药物治疗痛风的临床效果并无明显改善。因此临床大多数通过以上两种药物联合进行治疗，可发挥药物最大效果，且还可弥补各自的缺陷，进一步发挥药效；另外，2种药物共同使用给患者带来的不良反应比较少，患者的临床治疗安全性得到保障，因此具有较高的临床应用意义[10]。本研究结果显示，观察组患者血肌酐、血尿酸、痛风石直径改善程度均优于对照组，且治疗时间越长，患者的血尿酸的改善程度越大，所以观察组患者的治疗效果优于对照组；2组均有患者发生消化道反应、肝损害、皮疹等不良反应，但总发生率无明显差异；治疗期间观察组患者痛风性关节炎发作次数多于对照组。

综上所述，非布司他联合苯溴马隆治疗难治性痛风疗效较好，不会增加不良反应，安全性较高，且能发挥药物的作用，有效提高整体治疗效果，值得进一步在临床上推广和应用。但联合治疗方式治疗过程中存在一定缺陷，即可能会诱发急性痛风性关节炎，所以临床需要进一步加强对联合治疗方案的研究。