骨肉瘤脑转移七例报道

朱岩 樊根涛 华晓烽 曹莉莉 俞凌烽 周光新

作者单位：210002江苏，南京医科大学金陵临床医学院 (东部战区总医院) 骨科

骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤，多发于儿童，老年达到第二发病高峰[1]。骨肉瘤恶性程度极高，新辅助化疗的应用使其 5年生存率从 10%～20% 提高至 65%～70%，但是仍有 20%～30% 的患者发生转移或复发后快速死亡[2]。骨肉瘤最常见的转移部位为肺部，其次为骨[2]。骨肉瘤脑转移 (brain metastasis in osteosarcoma，BMO) 较为罕见，文献报告的发生率为 1.8%～6.5%[3-4]。随着靶向药物的应用和影像学技术的发展，骨肉瘤进展期患者生存时间明显延长，其脑转移的发生率越来越高。目前国内关于 BMO的报道极少，国外文献也集中于个案和归纳在骨与软组织肿瘤脑转移中讨论[5-8]。由于骨肉瘤与其它骨与软组织肿瘤如尤文肉瘤、腺泡状软组织肉瘤等在组织病理、放化疗敏感性、临床特征和治疗方法等方面明显不同[9]，因此对 BMO案例单独研究有助于明确 BMO的特征和治疗手段。现报告我院骨肿瘤科收治的 7例 BMO病例，旨在探讨 BMO的发生发展、临床特点、治疗和预后。

资料与方法

2005年 12月至 2017年 12月，我科收治的 332例骨肉瘤患者中 7例进展为脑转移，男 6例，女1例。7例 BMO患者均有四肢骨肉瘤原发史，7例患者均有脑部影像学资料确诊，例 3，4，6经过手术切除脑转移灶后均送病理，病理示骨肉瘤脑转移。其余 4位未手术的患者均无脑部疾病病史，经影像科及神经外科医师讨论后诊断为 BMO。总生存期从脑转移诊断之日到死亡之日计算。7例的临床资料以表格形式系统展示 (表 1)。用 Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存曲线图绘制使用软件GraphPad prism 7.0。

结果

本组脑转移发生率为 2.1% (7/ 332)。其中男6例，女 1例，中位年龄 18 (9～23) 岁。7例均在4年内发生脑转移，从初次确诊到诊断脑转移的中位时间是 18 (8～43) 个月 (表 1)。6例为单发脑转移瘤，转移灶均在大脑皮层，其中 5例位于额叶(左额叶 2例，右额叶 3例)，1例位于左顶叶。1例为多发性脑转移瘤，转移灶位于左侧海绵窦、眶尖及小脑。头痛、恶心和呕吐是最常见的症状，2例出现偏瘫、癫痫等运动系统症状，1例出现视力模糊、眼球突出等眼部症状。6例存在先于脑部的肺转移和其它部位局部复发转移等，1例脑部为惟一起始转移部位。从肺转移到发现首次脑转移的中位时间为 7 (2～21) 个月。3例接受手术切除脑转移灶 (例 3、4、6)，其中例 3和例 6同时也接受了化放疗。脑转移后化疗方案为吉西他滨+多西他赛 +依托泊苷，剂量根据患者体表面积计算。例 4接受了术后放疗。2例 (例 2、例 5) 仅接受放疗，另2例 (例 1、7) 因个人原因放弃治疗。5例接受放疗的患者均采取伽玛刀立体定向放射外科治疗，剂量为 30 Gy，放疗的间隔时间为 1次/ 天，1周 5次，3周为一阶段。本组 7例最终全部死亡，中位 OS为 27 (8～45) 个月，诊断脑转移后的中位 OS为 4(1～13) 个月 (图 1)。2例放弃治疗者在发现脑转移后 1个月死亡，2例仅行放疗者分别死于确诊脑转移后 3个月和 4个月。行手术治疗的 3例生存期分别为 5、10、13个月，明显高于未接受手术切除的患者 (图 2)，其中 2例接受术后化放疗者都存活了10个月以上。

图1 7例 BMO患者总体生存曲线Fig.1 Overall survival curve of 7 patients with brain metastases in osteosarcoma

图2 接受不同治疗方式的患者生存曲线对比Fig.2 Comparison of survival curves of patients receiving different treatment modalities

讨论

目前，普遍认为骨肉瘤扩散入脑的机制是通过血源性转移。由于大脑没有淋巴系统，与其它脑转移瘤一样，肿瘤细胞或瘤栓先经过前循环血管，所以大部分脑转移灶位于灰白质交界的前循环处，如额叶、顶叶、枕叶等[10-11]。骨肉瘤患者复发切除术后组织病理中发现血管内瘤栓 (图 3)，术后 6个月发现脑转移，侧面证明了 BMO的血源性转移机制。文献报道的 BMO发生率为 1.8%～6.5%[3-4]，本中心BMO发生率为 2.1%，与文献报道一致。本组 7例中6例脑转移前均发生肺转移。文献报道骨肉瘤肺转移患者中脑转移发生率增高至 10%～15%[4]，因此Yonemoto等[12]和 Marina等[13]建议有必要对骨肉瘤肺转移或进展期的患者进行定期脑部影像学检查。但是也有观点认为 BMO较罕见，脑转移发生时由于颅内压升高，患者均有神经转移症状，同时目前证据表明早期发现脑转移与生存无关，故建议在有神经症状的情况下进行检查[14]。笔者认为在症状或体征出现之前及早发现脑转移灶，有助于提高患者转移灶切除率，从而减轻脑肿瘤负担，及时进行治疗干预，提高化疗或放射治疗的疗效，提高患者生活质量。如 Yonemoto等[12]报道 1例肺转移后 4个月影像学检查出脑转移的患者，经过早期手术切除转移灶后接受放疗，患者 6年后依然存活。不仅如此，其它实体肿瘤脑转移中，早期影像学诊断也往往被强调[15-16]。在一项 112例包括骨肉瘤在内的肉瘤脑转移患者回顾性研究发现从诊断肺转移到脑转移的中位时间为 1.1年[17]。本组 7例从肺转移到发现首次脑转移的中位时间为 7 (2～21) 个月，因此笔者建议对于骨肉瘤肺转移或进展期的患者，在首次发现的 3年内，每隔 6～12个月，须定期行头颅MRI检查。

BMO的治疗手段有限，其预后也极差。相对于单纯肺转移的患者，BMO的预后更差。目前报道的骨肉瘤肺转移患者的中位生存期在 20～33个月左右，远超过脑转移患者的中位生存期[18-20]。Kebudi等[21]报道的 5例 BMO患者生存期均 ＜ 6个月。Marina等[13]报道的 14例 BMO患者中，11例未接受治疗者均在 3个月内死亡。目前，文献中尚无单纯脑转移与脑转移合并肺转移患者生存差异的比较，考虑到一般脑转移患者均继发于肺部或其它部位的转移，其全身状态较差，单纯脑转移患者全身肿瘤负荷较小，生存预后应优于脑转移合并肺转移患者。本组 7例患者中仅有 1例单纯脑转移，其生存期为最长的 13个月，与分析相一致，但是仍需要后续更多的研究。

图3 例 3，男，19岁。左股骨中下端骨肉瘤 (a)，新辅助化疗后给予手术切除并假体置换。术后辅助化疗。20个月后局部复发，截肢后给予化疗 2次，术后病理示血管内瘤栓 (b)。27个月时出现肺部转移 (c)，手术切除，术后化疗 4次。33个月时发现颅内转移 (d)，手术切除后放疗加化疗继续治疗 (e)。39个月时发现腰椎 (f) 及左腕部转移灶 (g)，4个月后患者因肺部情况加重去世，脑转移后总生存期 10个月Fig.3 A 19-year-old male with osteosarcoma of the left femur.The tumor was located on the distal left femur (a).After neoadjuvant chemotherapy,the patient underwent surgical resection and prosthesis replacement,but local recurrence of osteosarcoma occurred 20 months later and chemotherapy was given twice after amputation.Postoperative pathology showed tumor thrombus in the blood vessels(b).Lung metastasis occurred at 27 months (c),and the patient was treated with chemotherapy after resection of pulmonary metastasis.Intracranial metastasis was found at 33 months (d),and the patients received radiotherapy and chemotherapy after surgical resection of brain metastasis (e).At 39 months,the patient was found to have metastasis in the lumbar spine (f) and left wrist (g).Four months later,the patient died due to lung deterioration.The overall survival time was 10 months after brain metastasis

目前，尚无关于 BMO的治疗指南，不同诊治中心对 BMO的治疗策略也不同，但通常，同一诊治中心对 BMO治疗，一般采用相同的治疗方式[9,22-23]。目前，手术切除是被证明对 BMO患者预后明显相关，但是有可能与满足手术条件的患者为单个转移瘤，同时系统情况较好有关。但是单纯手术治疗只能缓解脑转移症状，减轻肿瘤负担，并不能减缓或阻止肿瘤细胞增殖进展。所以建议手术后辅助放疗或化疗来控制肿瘤进展。本组 7例中，3例接受手术治疗并联合辅助放化疗的患者生存期明显优于单纯放疗患者预后 (图 2)。由于血脑屏障，目前普遍认为手术和放疗是治疗 BMO的主要手段。放疗在 BMO中作用广泛，但是由于骨肉瘤其放疗不敏感的病理组织学特征，放疗的作用较为有限。立体定向放射治疗或全脑放射治疗的应用取决于患者脑内病变的数目和预后[24]。相对于全脑放射治疗，立体定向放射治疗具有精度高、副作用小的优点。BMO脑转移灶多数为单个[8,25]，立体定向放射治疗具有很高的应用空间。本组 7例中 5例接受放射治疗者均采用立体定向放射治疗方案，相对于未治疗的患者，生存期明显延长。对于手术切除的患者，为了尽早减轻肿瘤负荷以及减少放疗导致的脑部水肿，放疗一般用于手术切除后。

目前，化疗在 BMO治疗中的作用存在争议。笔者发现虽然存在化疗药物很难通过血脑屏障的共识，但是文献报道中相当一部分 BMO患者采取了化疗[10,24,26-27]。在一项源自法国的肉瘤脑转移多中心回顾性研究中，化疗是脑转移患者的生存改善相关的独立因素[8]。其原因可能与骨肉瘤的化疗敏感性和肿瘤脑转移时血脑屏障被破坏有关。在本组 2例接受化疗的患者中，生存期分别为最长的 10个月、13个月。其中 1例虽然脑部多发转移灶，但是仍有 13个月的生存期，提示化疗对于骨肉瘤脑部转移灶潜在的控制作用 (图 4)。笔者认为化疗敏感性可以凭患者诊疗史判断，如果患者从初始诊断到进展的间隔时间较长，表明以前的化疗方案控制有效，可以继续使用之前的化疗方案控制脑转移灶。但是应用何种化疗方案、化疗何时介入、化疗与手术切除和放疗的搭配均需要深入研究。在本中心，建议化疗应与手术或放射治疗相结合，才能取得更好的效果。

BMO预后极差，目前的治疗手段也比较单一。本组 7例 BMO患者的临床特征和生存情况提示骨肉瘤进展期尤其是肺转移的患者脑转移发生率较高，手术联合放化疗可以延长患者生存期，但是效果也极为有限。目前关于 BMO的报道很少，由于病例的罕见性，未来多中心合作在 BMO的研究中具有重要作用。