干细胞治疗网球肘的研究进展

2021-02-25王凯钰

承德医学院学报 2021年1期

姚磊，王凯钰，唐新，熊燕*

（四川大学华西临床医学院华西医院，四川成都 610041）

网球肘又称肱骨外上髁炎，是发生于伸肌总腱止点处慢性炎症性疾病，常导致患者肘部、前臂乃至手腕不同程度疼痛和功能障碍，目前尚无确切治疗方法[1]。常见的保守治疗包括消炎镇痛和康复理疗，手术治疗分为关节镜和开放手术，但两者均有一定的复发率。网球肘患者除了肘部、前臂病变严重影响工作和生活，同时在一定程度上给患者带来沉重心理负担。现有研究发现，网球肘多表现为伸肌总腱退变，因此，应着重于修复肌腱损伤部位生理特性，以恢复其功能。近些年，研究者们正在积极寻求效果确切的治疗方法。干细胞是一类具有多项分化能力的细胞，在组织修复方面展现出较好应用前景，并已经在骨与软组织损伤治疗中取得较好疗效。以干细胞诱导分化为肌腱细胞，可以有效修复损伤肌腱，达到生理重建目的，已有研究证实干细胞治疗网球肘是一种有效的治疗手段。本文对干细胞技术用于治疗网球肘的研究进展进行综述，以为后续的研究和治疗提供参考。

1 网球肘概述

网球肘，因该病最初在网球运动员中发现，故命名为网球肘，但文献报道只有5%病例有打网球经历[2]。本病在普通人群中发病率为1%～3%[3-4]，发病人群无明显性别和种族倾向[5]，发病高峰年龄为40～50岁[6]。网球肘病因尚不完全清楚，主流观点认为伸肌总腱在肱骨外上髁连接处发生非细菌性炎症反应，其病理特征为肌腱组织退行性变。大多数患者病程持续半年左右，但仍有部分患者持续两年及以上[1]，需要专科治疗。治疗方案主要分为保守治疗和手术治疗。保守治疗方案变迁伴随着疾病认知而发展，主要治疗方案以镇痛治疗和抗炎治疗为主，包括物理疗法、中医针灸疗法、激素治疗、非甾体抗炎药等。手术治疗也从传统开放手术逐渐发展到关节镜手术，手术目的为清除病变和修复伸肌总腱。大约10%左右患者经过保守治疗或/和手术治疗后，疗效不佳或复发，病程大多2年以上，进而发展为难治性网球肘[4]。该病发病时伴有明显的肘部、前臂乃至手腕疼痛和运动功能受限，导致患者工作时间和效率减少，进而增加个人及社会经济负担。

1.1 网球肘病理生理机制

网球肘主要损伤肌腱为桡侧腕短伸肌，其他腕部伸肌或旋后肌也可能受损。任何过度、重复使用这些肌群的活动都可能导致疾病进展，如打网球、弹奏乐器、做家务等[7-8]。虽然网球肘是典型的炎症症状，但研究发现病变处未见炎症细胞，所以，近年来多认为网球肘是一种肌腱退行性改变。对肌腱反复施加张力会导致肌腱纤维的交联和沉积[9]，由此导致肌腱容易在应力过大时产生微撕裂，大量微撕裂导致肌腱的退行性改变[10]。组织学上可以见到肌腱纤维变性、坏死，血管成纤维细胞增生。网球肘病理生理机制为细胞生物疗法应用提供了理论支撑。

1.2 网球肘生物治疗现状

近年来，临床开始采用生物治疗方案治疗网球肘，包括富血小板血浆治疗、自体血液注射治疗、自体干细胞治疗等。富血小板血浆和自体血液注射治疗本质上是同一种治疗手段，通过抽取患者自身血液样本，经过处理后注射到网球肘损伤部位。这种治疗基础是认为血浆中含有大量的生长因子，可以延缓甚至修复患者损伤部位肌腱，以达到治疗目的[11]。有研究发现，这两者间没有显著的疗效差异[12]。有研究报道，生物治疗同时配合手术治疗，其治疗效果较好，尤其对于复发性、难治性网球肘[11,13]。干细胞治疗网球肘现仍处于起步阶段。

2 网球肘的干细胞治疗

干细胞来源主要分为脂肪来源间充质干细胞、骨髓来源间充质干细胞和肌腱源性干细胞[13-17]。现有研究结果报道，尽管各研究设计、细胞来源、患者基线特征存在差异，但其结论均一致认为干细胞治疗具有较好效果。

2.1 脂肪源性间充质干细胞

研究证实，脂肪源型间充质干细胞是治疗肌腱韧带疾病良好的种子细胞[13,18-20]。Nixon等[20]与Ricco等[19]将脂肪源型间充质干细胞注射入马肌腱损伤部位，结果显示肌腱显微结构有显著的改善。Portilla等[18]用脂肪来源的间充质干细胞治疗肌腱损伤显示良好的效果。Lee等[14]对12例慢性网球肘患者，在超声引导下进行干细胞注射伸肌腱病变部位，研究显示间充质干细胞注射治疗慢性肌腱病变具有较好临床价值。脂肪源型间充质干细胞治疗肌腱病变，目前尚未有高质量临床研究，后续需要更多研究证明其安全性和有效性。

2.2 骨髓源性间充质干细胞

动物实验和临床试验均证实，骨髓源性间充质干细胞用于骨软骨、肌腱损伤修复具有较好效果[21-28]。有研究者尝试使用骨髓源性间充质干细胞治疗网球肘，取得了较为理想的临床效果。Singh等[15]在一项30人参与的临床实验中使用骨髓浓缩物治疗网球肘，12周的随访后，网球肘患者自行评估量表得分下降明显，从治疗前的72.8±6.97下降到14.86±3.48，患者功能恢复良好。Moon等[13]选择对24例网球肘患者进行关节镜手术清创后，注射自体骨髓浓缩液进行治疗，术后6个月随访显示，伸肌总腱止点区腱骨愈合良好，且无并发症发生。虽然骨髓源性间充质干细胞其取材过程中侵入性操作会给患者带来疼痛，甚至会导致骨穿相关并发症，并且其体外分化、培养、接种、修复等环节尚缺乏循证依据，但现有证据可以给后续研究提供信心，这可能成为一种有效的临床治疗手段。

2.3 肌腱源性干细胞

肌腱源性干细胞在特定细胞生物环境中，可以诱导分化为成熟的肌腱细胞，恢复肌腱的生物功能[29]，因此，在肌腱疾病中的应用前景备受瞩目[30]。Chen等[31-32]动物实验表明，肌腱干细胞可以在体外诱导为成熟肌腱细胞，注入损伤兔跟腱内可以明显改善跟腱的组织学结构、生物活性、拉伸强度，达到良好的跟腱修复作用。Wang等[16-17]使用来自髌腱肌腱干细胞治疗网球肘，长达5年随访发现患者功能改善明显，患处肌腱结构修复完整，无复发情况。肌腱源性干细胞因其谱系更接近于肌腱细胞，其分化成熟的肌腱细胞形态及生物力学性能更接近受区肌腱细胞，所以，目前在肌腱修复研究中较前两者更丰富。然而，作为一种常规生物治疗网球肘的方法，还需要大量临床研究证实。

2.4 干细胞治疗效果评估

为了更直观地了解各种干细胞治疗网球肘的效果，对相关文献加以汇总后发现，尽管组间基线、治疗手段、干细胞种类存在差异，但其结论均一致认同干细胞治疗的疗效。详见附表：

附表干细胞治疗难治性网球肘临床研究汇总

3 干细胞治疗网球肘争议

干细胞治疗网球肘的争议主要在于安全性与分化不确定性。干细胞注射能否导致肿瘤一直以来是讨论热点。Klopp等[33]人比较了1000多名接受MSC治疗的患者，没有发现其与肿瘤生长有关的证据。但这并不能完全排除干细胞进入体内后过度分化可能导致的问题，所以，还需要更多对于干细胞在体内分化转归的研究报道。干细胞治疗时，还可能会产生一些并发症。有研究报道，自体脂肪源型间充质细胞治疗会出现轻微肘关节积液和炎症反应[14,34]，骨髓源性间充质干细胞治疗部分患者有出血、感染、疼痛等症状[35-36]。另外，异体干细胞还存在排异、疾病感染、伦理等风险。干细胞注射治疗因缺乏高质量研究，尤其安慰剂对照组缺失，不能排除其安慰剂效应[16]。