低剂量氯氮平联合齐拉西酮治疗对以阴性症状为主的精神分裂症的疗效观察

蒙建清 周芳珍 覃电泽 莫云杰 广西南宁市第五人民医院精神科 530001

以阴性症状为主要表现的精神分裂症患者除了幻觉妄想及行为紊乱外，其以情感淡漠、动力缺乏、言语交流减少、日常生活懒散等阴性症状及认知功能障碍多见，严重影响患者疾病的康复，导致其社会功能障碍、就业困难，甚至导致精神残疾。齐拉西酮与奥氮平疗效相当，显著改善精神分裂症阳性和阴性症状[1]，齐拉西酮联合氯氮平治疗消除幻觉妄想，提高疗效，比单一用药更能改善患者的病情[2]。笔者采用低剂量氯氮平联合齐拉西酮治疗精神分裂症阴性症状对照观察，获得良好效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年11月—2019年11月在我院住院以阴性症状为主的精神分裂症患者120例作为观察对象，按随机数字表法随机分成氯氮平联合齐拉西酮组(研究组)和齐拉西酮组(对照组)各60例。入组标准：(1)两组符合国际精神疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准[3]；(2)首次或复发者，未使用过氯氮平联合齐拉西酮或齐拉西酮治疗者；(3)阳性与阴性症状量表 (PANSS)[4]总分≥60分，阳性症状因子分<24分，阴性症状因子分≥20分；(4)排除心境障碍、脑器质性精神障碍、精神活性物质依赖或酒、妊娠期或哺乳期、严重躯体性疾病者。研究组中男34例，女26例，年龄25～61岁，平均年龄(39.85±7.73)岁，病程(6.47±2.71)年。对照组中男31例，女29例，年龄23～62岁，平均年龄(39.40±6.94)岁，病程(6.76±2.91)年。两组的性别、年龄、病程等无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗：所有患者口服齐拉西酮片(20mg/片，批准文号：国药准字H20070078,重庆圣华曦药业股份有限公司)，初始剂量20～40mg/d，在10d内根据患者耐受力性加至治疗剂量，最高剂量为160mg/d，两组的平均剂量无统计学意义(t=0.127，P=0.918)。研究组加服氯氮平片(25mg/片，批准文号：国药准字H32022963,江苏恩华药业股份有限公司)治疗，剂量50～100(76.54±17.27)mg/d，疗程8周。除了苯二氮类、盐酸苯海索外，研究期间不合用其他精神类药物。

1.2.2 评定工具：采用PANSS、临床总体印象量表[4](CGI-SI)、阴性症状量表[4](SANS)及药物副反应量表[4](TESS)、重复性成套神经心理状态监测(RBANS)[5]评定。PANSS、CGI-SI、SANS总分越高说明症状越明显，病情越严重；RBANS总分越高说明认知功能恢复越好；TESS总分越高说明药物副作用越严重。量表评定一致性检验(Kappa值=0.86～0.92)。

1.2.3 临床疗效评估：以第8周末PANSS总分的减分率<29%为无变化，30%～60%为好转，61%～79%为显进，≥80%为痊愈。总有效=痊愈+显进+好转。治疗期间复查血尿常规、血生化、肝肾功能、心脑电图等。

2 结果

2.1 两组PANSS评分比较 治疗前，两组PANSS总分及各因子分比较，无统计学意义(P>0.05)。第8周末，两组的PANSS总分及各因子分减分明显，各与其基线比较有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；研究组的PANSS总分、各因子分的减分比对照组明显，有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 两组PANSS评分比较分)

2.2 两组RBANS评分比较 治疗前，两组RBANS总分及其各因子分比较差异无统计学意义(P>0.05)。第8周末，研究组的RBANS总分及各因子分的增分比对照组明显，有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 两组RBANS评分比较分)

2.3 两组SANS和CGI-SI评分比较 治疗前，两组SANS、CGI-SI总分比较，无统计学意义(P>0.05)；第8周末，研究组SANS、CGI-SI总分的减分比对照组明显，有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组SANS、CGI-SI评分比较分)

2.4 两组疗效比较 研究组的疗效高于对照组差异有统计学意义(Z=2.119，P=0.034)，见表4。

表4 两组临床疗效比较

2.5 两组药物不良反应比较 第8周末，研究组药物不良反应发生率55.00%(33/60)与对照组45.00%(27/60)相当(χ2=1.200，P=0.273)；研究组TESS总分(4.37±1.75)分与对照组(3.55±1.33)分比较，无统计学意义(t=0.707，P=0.481)。两组表现为肌张力增高、坐立不安、困倦、震颤、口干、便秘、视物模糊等，研究组的流涎、便秘多于对照组，但随着治疗的继续，患者逐渐耐受或对症处理后消失。复查血尿常规、肝功能、心电图等均正常。

3 讨论

以阴性症状为主要表现的精神分裂症患者其病情慢性化，存在明显的情感淡漠、意志力减退、认知功能障碍和社会功能损害等。传统抗精神病药物导致过度镇静，而且对阴性症状的改善不大。奥氮平、氯氮平、齐拉西酮等新型抗精神病药物对改善阳性症状的疗效与传统抗精神病药相当，而且可以改善阴性症状、认知功能障碍、情感症状等[5-6]。齐拉西酮通过拮抗边缘系统的多巴胺D2、D3及5-羟色胺5-HT2C消除患者的幻觉妄想，改善行为障碍；通过激动5-HT1A改善患者的兴趣缺乏、抑郁情绪等情感症状和思维贫乏、社会功能退缩等阴性症状[5]。相关研究采用齐拉西酮联合氯氮平或联合喹硫平治疗难治性精神分裂症患者，明显改善患者的精神症状，改善其认知功能障碍，疗效优于单药的效果[6-7]。

本文结果显示：第8周末，两组PANSS总分、CGI-SI总分、SANS总分比治疗前明显降低，有统计学意义，说明氯氮平联合齐拉西酮或单用齐拉西酮治疗均可以消除患者的精神症状和行为障碍，缓解病情，与研究报道的一致[6-7]，但研究组的PANSS总分、CGI-SI总分、SANS总分的减分及疗效均优于对照组，表明了低剂量的氯氮平联合齐拉西酮治疗的总疗效高于单药治疗。这可能是氯氮平和齐拉西酮均有5-HT受体拮抗作用，促进前额叶多巴胺的合成与脱抑制释放，改善阴性症状；氯氮平和齐拉西酮共同调节中枢多巴胺的不足改善精神症状有关。低剂量的氯氮平改善患者的睡眠障碍，弥补了齐拉西酮无镇静的不足，减轻齐拉西酮早期的药源性兴奋，提高起效时间，是齐拉西酮的助跑剂[6]。

第8周末，研究组的RBANS总分及各因子分的增分优于对照组，有统计学意义。说明低剂量氯氮平联合齐拉西酮通过提高患者的注意力、语言表达能力、执行能力等，改善其认知功能。研究者采用齐拉西酮联合氯氮平治疗精神分裂症，其疗效显著提高[7-8]，两药既可以改善患者的阴性症状和情感症状，又可以激动5-HT1A受体改善患者认知功能。文献报道[5，7-8]：氯氮平、齐拉西酮可抑制去甲肾上腺素和5-HT的再吸收，两者可消除抑郁焦虑症状，消除自杀行为，提高记忆力和参与社会活动的兴趣，改善患者的认知功能；联合治疗时，两种药物协同作用，消除患者的精神症状，尤其是阴性症状，提高疗效，改善动力不足，促进患者社会功能的恢复，达到疾病的康复状态；两种不同化学结构的药物共同调整中枢神经递质，提高患者前额叶多巴胺功能不足，恢复5-HT系统功能的正常化，改善患者的认知功能。齐拉西酮的5-HT1A受体激动作用，其联合其他抗精神病药物治疗时提高患者中枢的血清脑源性神经生长因子水平从而改善患者认知功能[7-8]。

第8周末，两组的药物不良反应率及TESS总分比较无统计学意义。说明低剂量氯氮平联合齐拉西酮治疗的不良反应少，患者耐受性好。低剂量氯氮平无过度镇静，不影响患者的社会功能，剂量低而不导致患者顽固性便秘、心动过速等反应，患者的生活质量不受影响。

总之，低剂量氯氮平联合齐拉西酮治疗精神分裂症阴性症状的效果肯定，消除患者的阴性症状，提高患者的认知功能，药物不良反应少，是单药治疗不佳者的药物联合治疗的理想方案。