辛伐他汀对支气管哮喘患者气道高反应性的影响

杨秋虹，陈维永，柯 华

（成都市第七人民医院呼吸内科，四川 成都 610041）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。就目前临床上治疗哮喘的常用药物来说，不同个体对药物敏感性的差异较大，因此其疗效也存在较大的差异。他汀类药物（如辛伐他汀、阿托伐他汀）属于3- 羟基-3- 甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂，常用于治疗血脂异常和心血管疾病。近年来的临床研究发现，他汀类药物除了能调节血脂的水平外，还具有抗炎、免疫调节等作用，可用于治疗包括哮喘在内的炎症性疾病[1]。尽管他汀类药物的这些药理作用已在一些动物实验和临床研究中得到了证实，但其抗炎机制及这些机制之间的相互关系尚未明确。目前的研究表明，他汀类药物能改善慢性阻塞性肺疾病、非重症肺炎和肺癌患者的生活质量和预后。用他汀类药物辅助治疗哮喘尚处于探索阶段，临床上对这一治疗方案尚存在争议。本文主要是研究用辛伐他汀对哮喘患者进行辅助治疗对其气道高反应性（Airway hyper reactivity，AHR）的影响。

1 资料与方法

1.1 基线资料

选择2016 年5 月至2018 年5 月我院呼吸内科收治的80 例哮喘患者作为研究对象。其纳入标准是：病情符合《支气管哮喘防治指南》（2016）中关于哮喘的诊断标准；年龄介于20 ～70 岁之间；自愿参与本研究。其排除标准是：患有心源性哮喘或肺癌；存在严重的肝肾功能不全；对本研究中所用的药物过敏；患有严重的哮喘，需要接受气管插管机械通气；病历资料缺失。随机将其分为观察组（n=40）与对照组（n=40）。在观察组患者中，有男22 例，女18 例；其年龄为21 ～62 岁，平均年龄为（40.13±5.64）岁。在对照组患者中，有男24 例，女16 例；其年龄为24 ～63 岁，平均年龄为（41.57±5.82）岁。两组患者的基线资料相比，P ＞0.05。

1.2 方法

对两组患者均进行吸氧、解痉、平喘、止咳等治疗，同时用沙美特罗替卡松粉吸入剂对其进行治疗。此药的用法是：经口吸入给药，每次一吸，每天用药2 次。在此基础上，用辛伐他汀对观察组患者进行治疗，其用法是：口服，20 mg/次，1 次/d。两组患者均连续用药4 周。在用药期间，若患者出现严重的不良反应，需让其立即停药。

1.3 观察指标

1）治疗前后，比较两组患者的肺功能指标，包括一秒钟用力呼气容积（FEV1）、FEV1占预计值的百分比（FEV1%Pred）和FEV1/用力肺活量（FVC）。采用德国耶格公司生产的Master Screen.Pet 肺功能测试系统检测患者的上述肺功能指标。2）治疗前后，比较两组患者哮喘控制测试评分表（ACT，总分为25 分）的评分。患者的ACT 评分越高，表示其哮喘症状的控制效果越佳。3）治疗前后，比较两组患者的嗜酸性粒细胞直接计数（EOS）及血清白细胞介素-10（IL-10）的水平。患者的EOS 越高，表示其AHR 越严重；其血清IL-10 的水平越低，表示其机体的炎症反应越严重。对患者进行EOS 检测的方法是：抽取患者清晨空腹状态下的静脉血2 ml，用迈瑞BC-5500 全自动五分类血液分析仪检测其血液中的EOS。对患者进行IL-10检测的方法是：抽取患者清晨空腹状态下的静脉血2 ml，对血液标本进行离心处理，分离出血清，用酶联免疫吸附法（ELASA）和ELASA 试剂盒（由美国Biosource 公司生产）测定血清中IL-10 的水平。4）比较两组患者在用药后发生不良反应的情况。

1.4 统计学方法

用SPSS 13.0 软件处理本研究中的数据，计数资料用%表示，用χ²检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，用t 检验，P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者肺功能指标的比较

治疗前，两组患者的FEV1、FEV1%Pred 及FEV1/FVC相比，P ＞0.05。治疗后，两组患者的FEV1、FEV1%Pred和FEV1/FVC 均大于治疗前，P ＜0.05。治疗后，两组患者的FEV1、FEV1%Pred 及FEV1/FVC 相比，P ＞0.05。详见表1。

表1 治疗前后两组患者肺功能指标的比较（±s）

表1 治疗前后两组患者肺功能指标的比较（±s）

注：*与同组治疗前相比，P ＜0.05；#与对照组治疗后相比，P ＞0.05。

组别 治疗前 治疗后FEV1（L） FEV1%Pred（%） FEV1/FVC（%） FEV1（L） FEV1%Pred（%） FEV1/FVC（%）对照组（n=40） 1.64±0.87 70.63±20.92 64.53±13.72 1.87±0.63* 76.58±13.43* 79.23±10.48*观察组（n=40） 1.60±0.83 69.27±22.34 65.10±18.45 1.98±0.62*# 78.17±16.63*# 82.75±14.85*#

2.2 治疗前后两组患者ACT 评分的比较

治疗前，两组患者的ACT 评分相比，P ＞0.05。治疗后，两组患者的ACT 评分均高于治疗前，P ＜0.05。治疗后，两组患者的ACT 评分相比，P ＞0.05。详见表2。

表2 治疗前后两组患者ACT 评分的比较（分，±s）

表2 治疗前后两组患者ACT 评分的比较（分，±s）

注：*与同组治疗前相比，P ＜0.05；#与对照组治疗后相比，P ＞0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 40 17.64±3.08 20.74±2.16*观察组 40 18.76±2.95 22.62±2.38*#

2.3 治疗前后两组患者的EOS 及血清IL-10 水平的比较

治疗前，两组患者的EOS 及血清IL-10 的水平相比，P ＞0.05。治疗后，两组患者的EOS 均低于治疗前，其血清IL-10 的水平均高于治疗前，P ＜0.05。治疗后，观察组患者的EOS 低于对照组患者，其血清IL-10 的水平高于对照组患者，P ＜0.05。详见表3。

表3 治疗前后两组患者的EOS 及血清IL-10 水平的比较（±s）

表3 治疗前后两组患者的EOS 及血清IL-10 水平的比较（±s）

组别 EOS（×106/L） 血清IL-10（pg/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 296.54±43.04 221.17±34.17 7.31±2.42 18.64±5.43观察组 289.47±45.26 183.92±31.57 6.85±3.40 23.42±3.17 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 用药期间两组患者发生不良反应情况的比较

用药期间，两组患者均未出现严重的不良反应。观察组患者中有3 例患者出现轻度腹痛、腹胀及便秘的症状，让其多饮水、改善饮食后其上述症状均减轻或消失，均未影响正常治疗。

3 讨论

大量的研究表明，辅助性T 细胞1（Th1）和辅助性T细胞2（Th2）水平的失衡在哮喘发生、发展的过程中起着重要的作用。近年来的研究发现，他汀类药物具有抑制促炎性细胞因子分泌、增加调节性T 细胞数量和功能、抑制树突状细胞成熟等作用。有报道称，他汀类药物对Th1/Th2的调节作用一方面表现为抑制主要组织相容性复合体- Ⅱ类分子（MHC- Ⅱ）所介导的T 细胞增殖和活化。CD4+T淋巴细胞的活化需要双信号的刺激，他汀类药物可呈剂量依赖性抑制树突状细胞等抗原递呈细胞表面的MHC- Ⅱ，还可抑制刺激分子的表达而影响其成熟，进而可抑制T 淋巴细胞的活化[2]；另一方面表现为在免疫应答过程中介导Th1 向Th2 转变，抑制促炎细胞因子（如γ- 干扰素、肿瘤坏死因子-α 和IL-6 等）的分泌，促进Th2 型细胞因子（IL-4 和IL-10）的产生[3]。IL-10 的生物作用主要是抑制炎性反应。有报道称，IL-10 可抑制EOS 在气道的聚集和IgE 的产生，促进IgG4 的合成，减轻哮喘患者体内的炎症反应和AHR。Maneechotesuwan 等[4]研究发现，他汀类药物能增强吸入性糖皮质激素对哮喘的抗炎作用。他汀类药物除了具有调脂、抗炎和免疫调节的作用外，还可调控维生素D 的代谢，从而可辅助治疗哮喘[5]。国内外的研究证实，在哮喘的临床治疗中使用他汀类药物可获益。Ghavami 等[6]进行体外试验证明，辛伐他汀可诱导人肺间质细胞凋亡及嗜酸性粒细胞的聚集和凋亡。罗凤鸣等[7]研究证实，辛伐他汀可通过抑制类异戊二烯通路而干扰Ras 蛋白的去甲基化，促进哮喘患者外周血中嗜酸性粒细胞的凋亡。莎莉等[8]研究认为，辛伐他汀能促进肺成纤维细胞和嗜酸性粒细胞的凋亡。本研究的结果显示，治疗后，两组患者的FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC 及ACT 评分相比，P ＞0.05。这与Amir 等[9]的研究结果基本一致。Amir 等研究指出，用他汀类药物对哮喘患者进行治疗后其ACT 评分和肺功能指标未能进一步改善可能是由于其气道内他汀类药物的浓度不足有关。

综上所述，用辛伐他汀对哮喘患者进行辅助治疗能减少其体内的EOS，提高其血清IL-10 的水平，减轻其AHR。但此药能否作为治疗哮喘的新型药物有待于今后的进一步研究。