儿童COVID-19临床特征的Meta分析*

朱洁云，庞杰龙，钟枝梅，吉 攀，李红园，张剑锋

广西医科大学第二附属医院急诊科，广西南宁 530007

2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球暴发流行，全球每日新增确诊病例仍处于快速增长趋势[1]。随着COVID-19确诊病例的增多，儿童感染例数也呈上升趋势。中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《关于做好儿童和孕产妇新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作的通知》[2]明确指出，儿童也是SARS-CoV-2 的高危易感人群。因此，了解儿童COVID-19患者的临床特征，对儿童感染者的早期识别和有效救治有重大意义。但是，目前与儿童COVID-19相关的临床研究较少，且多数已发表的儿童COVID-19患者的研究样本量较少[3-5]。因此，本研究通过Meta分析，系统分析儿童COVID-19患者的临床特征，为疫情的预防控制和儿童COVID-19患者的临床救治提供参考。

1 资料与方法

1.1检索策略 采用计算机检索PubMed、Scopus、Web of Science、EMbase和中国知网、万方和维普等数据库，中文检索词：2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、新型冠状病毒、儿童、患儿；英文检索词：Coronavirus、2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、children。采用数据库检索和手工检索，并追溯纳入的参考文献，采用主题词和自由词相结合的方式，并且根据不同数据库特点进行调整。检索时间为2020年1月1日至2020年5月8日。

1.2文献纳入和排除标准

1.2.1文献纳入标准 (1)研究类型：队列研究、病例对照研究和病例分析；(2)研究对象：年龄<18岁的 COVID-19患者，全部符合中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅制定的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版修正版)》[6]中COVID-19 确诊病例诊断标准；(3)观察指标：性别分布、临床症状(包括发热、干咳、乏力、头痛、腹泻、腹痛、胸闷/气促、恶心呕吐、咽痛、鼻塞流涕、无症状等)、实验室检查指标[包括白细胞计数(WBC)、淋巴细胞、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)等]异常情况。

1.2.2文献排除标准 (1)重复文献；(2)仅有患病率、病死率等，无与本研究观察指标相关的流行病学分析；(3)短篇病例报道及样本量<10例；(4)分析数据不全或缺失，无法获得完整数据及全文的文献。

1.3文献筛选与资料提取 由2位研究员根据文献纳入和排除标准分别独立检索并筛选文献、收集数据并交叉核对，如有分歧及不确定的相关纳入资料则与第3位研究员协商解决。资料包括第一作者、发表时间、样本量、研究类型、年龄、随访时间、临床症状等观察指标及文献质量评分的相关要素。

1.4文献质量评价 本研究是病例系列研究，采用英国国立临床优化研究所(NICE)的推荐意见评估文献质量[7]。共8个条目，每个条目计1分，满分为8分，总分≥4分为高质量研究。由2位研究员独立进行质量评价，并交叉核对结果。

1.5统计学处理 采用Stata12.0软件进行Meta分析。首先对原始率(r)进行双反正弦转换使其符合正态分布，再对转换率(tr)进行Meta分析，最后通过公式计算最后的率(R)，R=〔sin(tr/2)〕2，对结果进行转换，得出R及95%CI。各文献间的异质性采用χ2检验(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。当I2≤50%、P≥0.1时，表明各文献间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；当I2>50%、P<0.1时，表明各文献间存在统计学异质性，则采用敏感性分析以检查异质性来源，在排除明显临床异质性后采用随机效应模型进行Meta分析。绘制漏斗图，结合Egger′s和Begg′s检验评估发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1检索结果 初检检出相关文献1 232篇，经逐层筛选后最终纳入18篇文献[3-5,8-22]，共952例COVID-19患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2文献基本特征及质量评价 共纳入18篇文献[3-5,8-22]，其中11篇为英文文献[5,13-22]，7篇为中文文献[3,4,8-12]。纳入研究的文献质量评分为6～8分，均为高质量研究(≥4分)。所有研究均为回顾性研究。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

续表1 纳入文献的基本特征

图2 儿童COVID-19患者男性占比森林图

2.3Meta分析

2.3.1性别分布 17篇文献[3-5,8-21]报道了儿童COVID-19患者的性别分布情况，各文献间无统计学异质性(I2=35.2%)，固定效应模型Meta分析结果显示，儿童COVID-19患者中男性占56.3%，95%CI：52.6%～59.9%，见图2。

2.3.2各个临床症状发生率 儿童COVID-19患者最常见的症状为发热，占51.2%，95%CI：43.7%～58.7%，以及干咳占43.8%，95%CI：37.6%～50.1%；少数患者出现咽痛(16.2%)、头痛(11.5%)、腹泻(9.5%)、乏力(9.4%)、鼻塞流涕(8.4%)、恶心呕吐(7.7%)和腹痛(6.1%)；无临床症状的患者占31.4%，95%CI：17.2%～47.6%。见表2。

表2 COVID-19患者不同临床症状Meta分析结果

2.3.3实验室检查指标 多数儿童COVID-19患者WBC正常，占72.6%，95%CI：66.9%～77.9%，部分患者出现WBC降低，占20.5%，95%CI：16.3%～25.0%，少数患者淋巴细胞降低，占15.5%，95%CI：9.8%～22.3%，CRP水平升高占14.5%，95%CI：6.3%～25.3%。见表3。

表3 儿童COVID-19患者实验室检查指标Meta分析结果

2.4敏感性分析 对异质性较大(I2>50%)的各项指标进行敏感性分析，依次剔除每项研究后重新合并统计量，结果均未发生方向性改变，见图3。

图3 儿童COVID-19患者发热发生率敏感性分析

2.5发表性偏倚分析 以儿童COVID-19患者发热发生率的标准误为横坐标，发热的发生率为纵坐标，绘制倒置漏斗图见图4。结果显示，各研究左右分布对称，Egger′s和Begg′s检验的P值分别为0.685、0.482，提示无文献发表性偏倚。

注：tr为原始率进行双反正弦转换后得出的转换率；s.e.trda2为tr的标准误。图4 纳入研究发表偏倚的漏斗图

3 讨 论

虽然初期报道的COVID-19确诊病例以中老年为主，但是随着疫情的急速发展，家庭聚集性发病不断增多，儿童感染的人数亦逐渐增多。根据美国CDC的数据，截至4月2日，美国的确诊病例中有22%为儿童[22]。但先前的研究多为基于成人的数据，目前仍缺乏大样本的与儿童COVID-19相关的临床研究，而Meta分析能够增加检验效能，定量估计研究效应的平均水平，得出更可靠的循证医学证据。

本研究采用Meta分析方法，对纳入的952例儿童COVID-19患者进行系统分析，结果显示，儿童COVID-19患者最常见的症状是发热(51.2%)和干咳(43.8%)。既往的研究结果表明，成人COVID-19患者最常见的症状也是发热和咳嗽[23-25]，但儿童发热和咳嗽发生率均较成人低，胸闷、呼吸困难等严重症状也较成人少见[23-25]。原因可能是因为儿童COVID-19患者多为轻型和普通型，或无症状感染者，故临床症状较少；亦不排除因患儿年龄小，尚不懂表达不适主诉，导致就诊时记录的症状较少。值得注意的是，少数儿童COVID-19患者也出现恶心呕吐、腹泻和鼻塞流涕等非特异性症状。因此，对于有流行病学史的患儿，发热门诊的医生应高度重视非呼吸系统症状的识别。

本研究还发现，儿童COVID-19患者中无症状感染者占31.4%。马耀玲等[10]的研究中儿童无症状感染者甚至高达53.0%。中华人民共和国国家卫生健康委员会制定的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[26]指出，无症状感染者也可能成为传染源。因儿童中无症状感染者多，且有症状的儿童患者症状也相对成人较轻，均为非特异性症状，这些均增加了早期识别出儿童感染者的难度；且目前各地正有序复学、复课，若学生中有无症状感染者，将导致聚集性发病，对疫情预防和控制极为不利。因此，每个学生复学前均应严格居家隔离14 d，回校途中做好个人防护等。对于户籍为湖北等高风险地区的学生，复学前可完善SARS-CoV-2核酸检测，排除隐性感染，防止隐匿性传染源在学校聚集。

既往研究表明，成人COVID-19患者多数出现淋巴细胞计数降低[23-25]，但本研究中只有少部分患儿出现淋巴细胞降低(15.5%)。可能是因为儿童患者症状较轻，免疫功能受损不严重，且6岁以下儿童外周血淋巴细胞计数高于成人[4]，故儿童COVID-19患者外周血中淋巴细胞降低不明显。此外，儿童COVID-19患者其余实验室指标异常率也较低，且均无特异性，不能为诊断提供有力支持[8]。因此，在日常预防和控制工作中，应详细询问流行病学史，家族聚集性发病情况等，对于有SARS-CoV-2感染接触史的患儿应完善SARS-CoV-2核酸检测，早期筛查出儿童无症状感染者，从而最大限度地控制COVID-19的传播[10]。

本研究的局限性：(1)纳入的研究多为小样本研究，检验效能可能不足；(2)多数研究未明确患者的纳入标准、患者的病程、病情轻重程度不一致等，可能导致临床异质性；(3)纳入研究均为回顾性研究，无法控制混杂因素的影响；(4)纳入研究地区覆盖面相对狭窄，这些因素都影响结果的准确性和适用性，对结果的解释要保持谨慎态度。

综上所述，儿童COVID-19患者最常见的症状为发热和干咳，少数患者出现头痛、咽痛、乏力、鼻塞流涕、恶心呕吐和腹泻，部分患者无任何临床症状。另外，多数患者WBC正常或降低，仅少数患者出现淋巴细胞降低和CRP水平升高。受纳入研究质量的影响，上述结论尚需更多高质量的研究予以证实。