菖蒲郁金汤治疗病毒性脑炎

缪亚秀，柯进，戴其军

海安市中医院，江苏海安226600

病毒性脑炎是由病毒侵犯机体后诱发中枢神经系统感染而引起的神经内科疾病，好发于小儿和青年，且具有较高发病率［1］。该病临床表现以头痛、发热、神志异常等为主，由于起病急、进展速度快，重症患者会出现呕吐、抽搐、肌力降低等症状，一旦治疗不及时，可能会发生脑疝，甚至引起死亡［2］。由于目前尚无特异性治疗方法，临床治疗常采用抗病毒、抗感染及营养支持等手段，但部分患者效果一般［3］。近年来，中药由于具有广谱抗病毒的特点，在病毒性脑炎的治疗中被广泛应用，并取得了显著的疗效［4-5］。研究发现，菖蒲郁金汤具有清热化痰、开窍醒神之功，辅助治疗病毒性脑炎，能够有效缓解患者症状，改善神经功能，但其作用机制尚不明确［6］。内皮糖萼是覆盖在内皮细胞表面的一种多糖蛋白类复合物，对于保护血管内皮细胞和维持血脑屏障完整性具有重要作用［7］。研究表明，内皮糖萼损伤可引起血脑屏障破坏，在病毒性脑炎的发生发展中起着重要作用［8］。本研究系统观察了菖蒲郁金汤治疗病毒性脑炎的临床疗效，并分析其对患儿神经功能、炎性因子及内皮糖萼的影响，初步探讨其治疗病毒性脑炎的作用机制，从而为临床应用提供数据支撑。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择海安市中医院2017年12月至2019年10月期间收治的病毒性脑炎患儿150例，采用随机数字表法，平均分为对照组和观察组，每组各75例。两组患儿年龄、性别、病程、临床体征等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患儿家属知情并签署知情同意书。

表1 两组患儿一般资料比较例

1.2 诊断标准西医标准参考中华医学会编著《临床诊疗指南——神经病学分册》中关于病毒性脑炎相关诊断标准［9］；中医标准参考国家中医药管理局制定的《中医病证诊断疗效标准》［10］，并结合病毒性脑炎患儿的常见临床症状。

1.3 病例纳入与排除标准纳入标准：①符合上述诊断标准，确诊为病毒性脑炎；②年龄1～10岁；③病程＜10 d，无研究药物过敏史；④依从性好，配合度高；⑤知情同意，患儿家属签署知情同意书。排除标准：①既往有脑血管病史；②既往有运动或神经功能障碍者；③合并有心脑血管或内分泌系统等严重疾病者；④患有严重传染性疾病者；⑤依从性差，不配合治疗者；⑥精神障碍者；⑦对本研究所用药物过敏者。

1.4 治疗方法所有患儿在入院后均接受常规治疗，包括抗病毒、抗感染、脱水降颅压、缓解抽搐、非甾体退热药退热、维持电解质平衡等对症支持治疗。对照组在常规治疗基础上给予丙种球蛋白，每日静脉注射1次，连续使用3 d。观察组在对照组治疗基础上联合菖蒲郁金汤治疗，方药组成：石菖蒲20 g，郁金15 g，栀子20 g，连翘15 g，牡丹皮15 g，天竺黄15 g，竹叶30 g。以上中药均来自本院药房，水煎至200 mL，分早晚两次温服，连续应用14 d后，观察两组疗效指标。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候消失时间观察并记录两组患儿头晕目眩、纳呆恶心、神志昏蒙、四肢懈怠及身热不退等中医证候消失时间。

1.5.2 神经功能指标分别于治疗前后，酶联免疫吸附法测定两组患儿脑脊液中S100-β蛋白、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及人脑髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）水平。

1.5.3 炎性因子水平采用酶联免疫吸附法测定两组患儿治疗前后血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis fact-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-17等炎性因子水平。

1.5.4 内皮糖萼采用Western blot法测定治疗前后血浆多配体聚糖1（syndecan-1）、乙酰肝素酶1（heparanase-1）、血管生成素受体2（Angiopoietin receptor 2，Tie2）等糖萼损伤标志物水平。

1.6 临床疗效判定标准根据《中医病证诊断疗效标准》对疗效进行判定［10］。①治愈：临床症状完全消失，意识清醒，脑电图及脑脊液检查结果显示正常；②显效：临床症状基本消失，脑电图及脑脊液检查明显改善，轻微后遗症；③有效：临床症状有所缓解，意识好转，脑电图有所改善，脑脊液显示轻度异常，有后遗症；④无效：临床症状无好转，病情加重或死亡。

有效率＝（治愈＋显效＋有效）／n×100%

1.7 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较治疗后，观察组治愈28例，显效28例，有效15例，无效4例，有效率为94.7%；对照组治愈20例，显效29例，有效15例，无效12例，有效率为84.0%。观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿临床疗效比较例

2.2 两组患儿治疗后中医证候消失时间比较治疗后，观察组头晕目眩、纳呆恶心、神识昏蒙、四肢懈怠及身热不退消失时间均明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患儿中医证候消失时间比较（±s，d）

表3 两组患儿中医证候消失时间比较（±s，d）

头晕目眩纳呆恶心神识昏蒙四肢懈怠身热不退对照组75 1.71±0.89 3.43±0.93 7.35±1.56 6.91±1.28 3组别n.67±0.88观察组75 1.29±0.52 2.31±0.78 6.58±1.39 5.82±1.33 2.96±0.76 t值3.529 7.991 3.191 5.114 5.288 P值0.000 0.000 0.002 0.000 0.000

2.3 两组患儿治疗前后神经功能指标比较治疗前两组患儿脑脊液S100-β蛋白、NSE及MBP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿S100-β蛋白、NSE及MBP水平均显著低于治疗前（P＜0.05）；且观察组治疗后各指标水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患儿治疗前后神经功能指标比较（±s，ng·L-1）

表4 两组患儿治疗前后神经功能指标比较（±s，ng·L-1）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别n S100-β蛋白NSE MBP治疗前治疗后对照组75 21.45±2.56 15.74±1.63*21.98±3.19 15.26±2.03*1.76±0.33 0.86±0.13治疗前治疗后治疗前治疗后*观察组75 20.89±2.14 12.88±1.42*22.72±2.98 13.23±1.86*1.84±0.42 0.74±0.11*t值1.453 11.457 1.468 6.385 1.297 6.103 P值0.074 0.000 0.072 0.000 0.098 0.000

2.4 两组患儿治疗前后TNF-α、IL-6、IL-17

水平比较治疗前，两组患儿TNF-α、IL-6、IL-17水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿的TNF-α、IL-6、IL-17水平均显著低于治疗前（P＜0.05）；且观察组治疗后各指标水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.5 两组患儿治疗前后内皮糖萼损伤情况比较

治疗后，两组患儿Syndecan-1和Heparanase-1水平均明显下降（P＜0.05），Tie2水平显著升高（P＜0.05）；且观察组的Syndecan-1和Heparanase-1水平显著低于对照组，Tie2水平显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见图1。

表5 两组患儿治疗前后TNF-α、IL-6、IL-17水平比较（±s，μg·L-1）

表5 两组患儿治疗前后TNF-α、IL-6、IL-17水平比较（±s，μg·L-1）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别n TNF-α IL-6 IL-17治疗前治疗后对照组75 64.25±13.07 42.43±9.54*50.32±9.25 36.66±7.31*37.94±6.85 28.35±5.63治疗前治疗后治疗前治疗后*观察组75 62.89±13.47 31.23±7.44*51.06±8.83 27.88±5.28*38.22±7.08 20.65±4.89*t值0.628 8.017 0.501 8.432 0.246 8.942 P值0.266 0.000 0.309 0.000 0.403 0.000

图1 两组患儿内皮糖萼损伤情况比较

3 讨论

病毒性脑炎是由病毒感染引起的脑实质炎症，多急性起病，以发热、头痛、呕吐、意识障碍、抽搐体征等为主要表现，急重症者病情凶险，临床治疗不及时可使病情加重，引发永久性神经功能障碍，甚至危及生命［11］。目前研究认为，病毒性脑炎主要是由肠道病毒、黏液病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒等通过各种途径感染机体后进入血液循环系统，免疫系统未消灭的病毒，会通过血脑屏障进入中枢神经系统，感染脑间质细胞及脑神经细胞，进而损伤脑实质或脑膜［12］。由于目前缺乏特异性治疗方法，临床治疗主要采用对症支持治疗方法，但部分患儿疗效并不理想［13］。

根据患儿临床症状及病发诱因，中医学将病毒性脑炎归为“中风”“惊风”“痫病”等范畴，病理因素为风、痰、热，治疗以清热化痰、通腑开窍为原则［14］。研究发现，菖蒲郁金汤具有开胃化湿、醒脑开窍的作用，对治疗病毒性脑炎有较好的临床效果［15-16］。菖蒲郁金汤主要组成为石菖蒲、郁金、栀子、连翘、牡丹皮、天竺黄、竹叶，石菖蒲味辛、苦，性温，归心、胃经，具有化湿开胃、开窍豁痰、醒神益智等功效；郁金味辛、苦，性寒，归肝、心、肺经，可行气化瘀、清心解郁及利胆退黄；栀子味苦，性寒，具有泻火除烦、清热利尿及凉血解毒的作用；连翘味苦，性微寒，具有清热解毒、消肿散结的功效；牡丹皮味苦、辛，归心、肝、肾经，可清热凉血、活血化瘀；天竺黄、竹叶，味甘，性寒，可清热除烦、生津利尿、凉心定惊。本研究在常规治疗基础上采用菖蒲郁金汤治疗病毒性脑炎，临床结果显示，观察组治疗有效率为94.7%，显著高于对照组（84.0%）；观察组患儿头晕目眩、纳呆恶心、神识昏蒙、四肢懈怠及身热不退等证候消失时间均明显低于对照组，提示菖蒲郁金汤辅助治疗可显著提高临床疗效，有效缓解患儿症状。

神经功能的恢复是评价病毒性脑炎治疗情况的重要指标，其中S100-β蛋白是一种钙离子蛋白，主要存在于中枢神经胶质细胞，脑组织受损后，其会释放进入脑脊液［17-18］。MBP是神经组织所特有的膜蛋白成分，能够维持中枢神经系统髓鞘结构和功能稳定。脑细胞受损后，MBP首先释放到脑脊液，然后通过血脑屏障进入血循环［19］。NSE主要存在于神经内分泌细胞，参与人体糖酵解，一旦中枢神经受损，可引发神经细胞坏死，同时释放NSE进入外周血循环［20-21］。因此，S100-β蛋白、NSE及MBP水平变化可作为评价神经功能损伤的重要指标，同时反映病毒性脑炎的治疗情况。本研究结果显示，与治疗前比较，两组患儿治疗后脑脊液S100-β蛋白、NSE及MBP水平均明显下降，且观察组治疗后各指标水平显著低于对照组。以上说明，菖蒲郁金汤治疗病毒性脑炎可以降低患者S100-β蛋白、NSE及MBP水平，促进患儿神经功能的恢复。

糖萼是覆盖于内皮细胞表面朝向血管腔的一层多分子结构，作为内皮屏障的重要组成部分，脑细胞表面的糖萼层对于维持血脑屏障的完整性具有重要作用。内皮糖萼主要是由多配体聚糖1（Syndecan-1）和硫酸乙酰肝素等多种膜蛋白组成，其功能依赖于结构完整［22］。当内皮糖萼损伤脱落时，其结构发生破坏，血浆中Syndecan-1等成分水平增加；Heparanase-1能够特异性降解糖萼成分硫酸乙酰肝素，从而导致糖萼破坏以及内皮环境失衡［23］。Tie2作为血管生成素受体，是一种与糖萼重建相关的蛋白，在血管完整性和稳定性中具有重要作用，激活Tie2受体，可抑制Heparanase-1的释放，从而修复内皮糖萼［24］。曹瑞娜等［25］研究发现，在肾损伤模型中抑制Heparanase-1活性或者激活Tie2受体，可降低血浆Syndecan-1水平，保护肾血管屏障。本研究结果显示，与治疗前比较，两组患儿的Syndecan-1和Heparanase-1水平均显著下降，Tie2水平明显升高，且观察组的Syndecan-1和Heparanase-1水平显著低于对照组，Tie2水平显著高于对照组。以上提示，菖蒲郁金汤可抑制Heparanase-1水平，激活Tie2受体，从而起到保护和修复糖萼层的作用。糖萼损伤部位伴有炎症反应发生，产生大量炎性因子，炎性因子会加剧内皮细胞糖萼损伤，引起血脑屏障功能紊乱［26］。本临床研究显示，治疗前病毒性脑炎患儿体内炎性因子水平高，治疗后两组患儿的TNF-α、IL-6、IL-17水平均显著下降，且观察组各指标水平显著低于对照组。结果表明，菖蒲郁金汤可降低炎性因子水平，进而减轻炎性因子对内皮糖萼的损伤，加速内皮糖萼修复，从而提高临床疗效。

综上所述，菖蒲郁金汤治疗病毒性脑炎，临床疗效显著，有效缓解患儿症状，促进神经功能的恢复，其作用机制可能是通过保护和修复受损的糖萼层，并抑制炎性因子的释放，减轻炎症对糖萼的损伤，从而改善血脑屏障功能，达到治疗目的。