Twist1、PGM5、AR与乳腺癌病理分期及预后的关系

秦文华 杨宝军 张 芳 郝凯峰 张明芳

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，早期预后较好，晚期容易复发[1]。目前关于乳腺癌发生和发展关系的研究较多，但多集中在生活习惯、遗传等[2-3]。在其分子层面的研究较少。孕激素受体(AR)现已广泛用于评价乳腺癌治疗和预后，是一种核受体家属成员之一，能与雄激素结合，形成激素受体复合物，影响并调节相关蛋白的表达。葡萄糖磷酸变位酶样蛋白5(PGM5)又称磷酸葡萄变位酶相关蛋白，是葡萄糖代谢和糖原代谢过程中的关键酶。Twist1、PGM5、AR均参与乳腺癌病理分期，但对预后的影响不是很明确。本文选择医院2018年1月-2020年1月收治的乳腺癌患者作为研究对象，分析Twist1、PGM5、AR与乳腺癌病理分期及预后的关系，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择平煤神马医疗集团总医院2018年1月至2020年1月收治的乳腺癌患者116例，均为女性，年龄34～70岁，平均(50.87±3.14)岁。纳入标准：①符合乳腺癌诊断标准；②病理确诊；③首次诊断；④依从性较好的患者；⑤手术治疗前未接受放化疗的患者。排除标准：①既往病史清楚；②合并其他恶性肿瘤的患者；③合并严重性基础疾病患者；④精神性疾病患者；⑤肿瘤复发或转移的患者。

1.2 方法

一般资料：问卷调查患者年龄、民族、哺乳史、肿瘤家族史、组织学分级、淋巴结转移、病理分期和预后。预后：统计患者无瘤生存时间。

Twist1、PGM5、AR检查：粗针穿刺获得癌组织和癌旁3cm组织，采用免疫组织化学染色法检测AR、使用鼠抗人雄激素抗体、Twist1、PGM5，DAB显色剂均购于福州迈新生物技术有限公司，免疫结果由专业医师处理判断。其标准是AR免疫组织化学细胞核染色呈现深棕色，镜下癌细胞核阳性细胞在1%及以上为阳性，其他为阴性。Twist1阳性标准：镜下观察癌细胞核阳性细胞染色。阳性细胞数从0%、>0%～10%、>10%～25%、>25%～50%、>50%，分别计分为0～4分，将染色强度和阳性百分比相乘，所得数值>3为阳性。PGM5阳性标准是1%及以上。

1.3 评价指标

比较乳腺癌组织和癌旁组织Twist1、PGM5、AR阳性情况，分析乳腺癌组织织Twist1、PGM5、AR阳性情况与病理特征和预后的关系。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 乳腺癌组织和癌旁组织中Twist1、PGM5、AR阳性情况比较

乳腺癌组织Twist1、AR阳性率高于癌旁组织(P<0.05)， PGM5率低于癌旁组织(P<0.05)，见表1。

表1 乳腺癌组织和癌旁组织中Twist1、PGM5、AR阳性情况比较(例，%)

2.2 乳腺癌组织中Twist1、PGM5、AR阳性情况与病理特征分析

分析发现，乳腺癌组织和癌旁组织的民族、年龄不同，Twist1、PGM5、AR阳性情况差异比较无统计学意义(P>0.05)，而肿瘤家族史、哺乳史、组织学分级、淋巴结转移和临床分期不同，Twist1、PGM5、AR阳性情况差异比较有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 乳腺癌组织中Twist1、PGM5、AR阳性情况与病理特征分析/例

2.3 Twist1、PGM5、AR与乳腺癌临床特征相关性分析

Twist1、PGM5、AR阳性与肿瘤家族史、哺乳史、组织学分级、淋巴结转移和临床分期有关(P<0.05)，其中与肿瘤家族史、哺乳史、组织学分级、淋巴结转移呈弱相关，与临床分期呈强相关(P<0.05)。同时，Twist1、AR 阳性率越高，其临床分期越大，而PGM5阳性率越高，其临床分期越小，见表3。

表3 Twist1、PGM5、AR与乳腺癌临床特征相关性分析

2.4 Twist1、PGM5、AR与乳腺癌患者预后的关系分析

随访1年，患者无肿瘤生存时间中位数为10.10个月。Twist1阳性患者无肿瘤生存时间中位数为8.47个月；PGM5阳性患者无肿瘤生存时间为11.57个月；AR阳性患者无肿瘤生存时间为7.18个月。Twist1、AR 阳性率高影响乳腺癌患者预后，PGM5阳性率高有利于预后，见图1。

图1 Twist1、PGM5、AR与乳腺癌患者预后的关系、

3 讨论

乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，中晚期预后较差，早期预后较佳[4-5]。Twist1主要作用之一是与真皮发育相关，在进化过程中高度保守。既往研究发现，Twist1在非癌组织中低表达或不表达，并参与细胞上皮间质转化过程，是癌细胞发生浸润转移的主要影响因素[6-8]。杨帆等[9]认为，Twist1参与肿瘤的浸润和转移，调控细胞增殖分化和新生血管形成等在缺氧环境下能介导多种低氧信号通路，并诱导上皮间质转化。最早对PGM5研究主要集中在肌肉组织中，在肌膜和肌腱交界处集中表达，参与肌原纤维的形成，促使其维持和转换。PGM5是肌营养不良蛋白的结合活瓣，在细胞粘附连接和细胞骨架维护中起到重要作用。随着乳腺癌研究发展，很多学者发现PGM5或许参与调解乳腺癌发生和发展。既往研究发现[10-14]，PGM5在恶性肿瘤中起到保护作用，其高表达意味着癌组织恶化程度较低，具体机制尚未明确。AR作为介导雄激素生物学效应的细胞内受体，已高达85%的原发性乳腺癌和75%的转移灶中检测中[15-18]。AR可以通过丝裂原活化蛋白激酶信号通路参与乳腺的发育，同时能调节乳腺癌细胞的增殖[19-21]。

本文研究结果显示，乳腺癌组织和癌旁组织的Twist1、PGM5、AR阳性表达情况存在差异，其中乳腺癌组织Twist1、AR 阳性率高，而PGM5阳性率低。单纯分析乳腺癌患者病理特征发现，肿瘤家族史、哺乳史、组织学分级、淋巴结转移和临床分期Twist1、PGM5、AR阳性情况差异比较有统计学意义。其中与肿瘤家族史、哺乳史、组织学分级、淋巴结转移呈弱相关，与临床分期呈强相关。同时，Twist1、AR 阳性率越高，其临床分期越大，而PGM5阳性率越高，其临床分期越小。一般以来乳腺癌具有遗传倾向，但流行病学显示，95%的乳腺癌均为散发性乳腺癌。Twist1、PGM5、AR与肿瘤家族史、哺乳史、组织学分级、淋巴结转移的相关性较小。因肿瘤家族史、哺乳史、组织学分级、淋巴结转移临床病理特征即受到分子影响，也与激素和病理分期有关，相较而言分子形式的Twist1、PGM5、AR影响相对减弱。临床病理分期对恶性肿瘤的发展和预后至关重要。而临床病理分期与多种因素关系密切，这其中就包括分子因素。Twist1、AR高表达会促使肿瘤细胞增殖和迁徙，加快浸润，促使淋巴结转移，增加分期，不利于预后，影响患者生存时间；而PGM5高表达会抑制肿瘤因子增殖，保护脏腑功能，有利于预后。

综上所述，Twist1、PGM5、AR与乳腺癌病理分期及预后的关系密切，其中Twist1、AR会增加临床分期，影响预后；而PGM5是保护因子，有利于预后。