干燥综合征患者毛囊蠕形螨感染的相关因素

张钦 黄紫婷 李方烃 程功 成姚斌 金月波 何菁 赵明威

作者单位：北京大学人民医院眼科 100044

蠕行螨是一种节肢动物门的生物，寄生于人体的蠕形螨只有2种，分别为毛囊蠕行螨和皮质蠕行螨[1]。毛囊蠕行螨寄生于毛囊中，如眉毛、睫毛等；皮质蠕行螨则寄生于皮脂腺和睑板腺中。蠕行螨感染在人群中非常普遍，随着年龄升高而增加[2]。蠕形螨寄生在人体，但对人体的致病作用还有争议，但蠕形螨感染在睑缘炎[3，4]、红斑痤疮睑缘炎[3]、眼表异常[5]和睑板腺功能障碍[6]患者中出现的概率更大。

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是一种慢性的自身免疫疾病，会造成外分泌腺的炎症和分泌功能丧失。干眼是SS最常见的临床症状之一，很多SS患者合并干眼病、眼表异常、睑缘炎或睑板腺功能不良[7]。SS患者中蠕行螨的感染情况目前没有任何报道，本研究对比了SS患者和非SS干眼患者的蠕行螨感染状况，并分析了蠕行螨感染与眼表检查的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2019年1─6月于北京大学人民医院就诊的SS患者22例（44眼），同期在医院眼科就诊的非SS的干眼病患者21例（42眼）作为对照组。而在进行完蠕行螨检查后，将全部患者按照螨虫检查结果阳性和阴性分为2组。SS的诊断标准为2016年ACR/EULAR联合发表的诊断标准[8]。干眼病的诊断标准结合了2017年亚太干眼协会的专家共识和2017年TFOS-DEWSII的干眼指南，满足2个标准中任意1个或2个可以诊断为干眼病[9，10]。排除标准：①除干眼病以外同时合并有眼部活动性炎症患者；②近3个月内使用过眼部激素或钙调磷酸酶抑制剂的患者；③近6个月内有眼部手术史的患者；④近6个月内有角膜接触镜配戴史的患者；⑤在妊娠期、哺乳期的患者。本研究方案遵循赫尔辛基宣言，并通过北京大学人民医院伦理委员会审批（批号：2017PHB167-01）。所有患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标

所有患者在接受眼科检查前均先进行5项干眼问卷（5-item dry eye questionnaire，DEQ-5）和眼表疾病指数（Ocular surface diseaseindex，OSDI）量表的填写和评估。然后患者再接受眼科检查，记录无创伤泪河高度（Non-invasive tear meniscus height，NITMH），无创伤泪膜破裂时间（Non-invasive break up time，NIBUT），睑板腺成像，荧光素染色角膜评分，Schirmer试验，睫毛毛囊蠕行螨检查。所有检查均由同一名眼表角膜专业医师完成。

1.3 检查方法

1.3.1 DEQ-5和OSDI评分 患者在医师的指导下填写DEQ-5和OSDI评分量表，由医师根据评分计算方法计算最终的得分。

1.3.2 NITMH检测 采用眼表综合分析仪（Keratograph 5M，德国Oculus公司）对患者进行泪河高度检查，获取下泪河图像，通过仪器的软件测量下泪河高度。

1.3.3 NIBUT检测 采用眼表综合分析仪（Keratograph 5M，德国Oculus公司）对患者进行泪膜破裂时间检查，根据仪器提示，嘱患者2次瞬目后睁眼并坚持到机器测量结束，直接获取首次泪膜破裂时间和平均破裂时间的数据。

1.3.4 睑板腺缺失比例检测 对患者进行单个睑板腺成像检查后获取图片，通过Image J软件，分别测量睑板腺总面积和缺失部分的面积。睑板腺缺失比例=睑板腺缺失面积/睑板腺总面积。

1.3.5 角膜染色评分 荧光素钠染色后观察角膜染色，根据1995年美国国立眼科研究所（National eyeinstitute，NEI）的推荐评分标准进行评分[11]。

1.3.6 睫毛毛囊蠕行螨检查 遵照《我国蠕形螨睑缘炎诊断和治疗专家共识（2018年）》，双眼上下睑各取3根睫毛，共12根，光学显微镜下观察并记录睫毛及毛囊上附着的螨虫数量（各期的蠕行螨均计数在内），4个眼睑中任一个眼睑达到3只螨虫记录为蠕行螨阳性[12]。

1.4 统计学方法

病例对照研究。采用R 3.5.3软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差或中位数（四分位数）表示，计数资料用频数、百分比表示；2组间计量变量不符合正态分布，比较采用秩和检验，计数变量的比较采用卡方检验和Fisher确切概率法；不符合正态分布的计量变量间的相关性判定采用Spearman相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

SS组与非SS组患者年龄差异无统计学意义（Z=0.68，P=0.499）。非SS组螨虫阳性率高于SS组（59% vs.38%），但差异无统计学意义（χ2=1.90，P=0.169），同时非SS组无论单眼还是双眼总的螨虫数量均明显高于SS组（Z=-2.41，P=0.021；Z=2.70，P=0.008），见表1。SS组角膜染色评分高于非SS组（Z=-3.06，P=0.003），但上睑板腺缺失的比例低于非SS组（Z=3.45，P=0.001），而DEQ-5和OSDI量表（Z=-0.56，P=0.581；Z=-0.09，P=0.932）以及NITMH、首次NIBUT和平均NIBUT检查在2组间差异无统计学意义（Z=-0.78，P=0.428；Z=1.55，P=0.127；Z=1.52，P=0.132），见表1。SS组患者螨虫检出的数量与睑板腺缺失比例和DEQ-5量表的分数存在相关性（r=0.40，P=0.02；r=-0.70，P=0.02），而在非SS组患者螨虫检出的数量仅与DEQ-5量表的分数存在相关性（r=0.63，P=0.04），见表2。而当把所有患者按照螨虫检查阳性与阴性2组分类时，2组间仅睑板腺缺失比例差异有统计学意义（t=3.214，P=0.002），表3。

3 讨论

蠕形螨是人体最常见的寄生物之一，在60岁以上人群患病率达到84%，而70岁以上人群患病率可以达到100%[13]。目前蠕形螨在人体尤其是眼部的致病作用仍存在争议。一方观点认为蠕形螨是睑缘炎、红斑痤疮以及毛囊炎患者的致病因素，其中对于眼表的损害主要来自3种途径：直接损害、作为细菌的载体以及造成局部的超敏反应[14-18]。另一方观点则认为蠕形螨在免疫正常的人体是没有致病作用的，只有免疫抑制状态的患者才会致病，且致病原因不明[19，20]。无论螨虫会在哪些人群中存在致病性，目前比较一致的观点认为，每个人身体上都寄居有1 000～2 000只螨虫，皮脂腺和睑板腺分泌的皮脂是它们的主要食物[17，21]。当螨虫过度生长和繁殖的时候，眼表的稳态被破坏而导致眼表疾病[1，22，23]。但对于SS这种可以造成严重的眼表异常状态的免疫疾病患者的眼部蠕形螨寄生状况，目前鲜见相关研究报道。

表1.SS与非SS组一般情况和眼表检查的比较Table 1.Comparison of the general information and ocular surface characteristics between SS and non-SS groups

表2.螨虫数量在SS组和非SS组与眼表检查的相关性分析Table 2.Correlation of number of mites with ocular surface characteristics in SS and non-SS groups

表3.蠕行螨阳性组和阴性组一般情况和眼表检查的比较Table 3.Comparison of the general information and ocular surface characteristics between demodexmite positive and negative groups

SS患者由于泪腺的炎症以及继发的泪腺功能丧失，会出现不同程度的干眼。患者的睑缘炎和睑板腺功能障碍的发生比例也较正常人群明显升高[7，24]。本研究发现，和非SS干眼组相比，SS组患者蠕形螨的检出数量更低。2组间眼表状态比较，SS组的DEQ-5、OSDI量表、NITMH、NIBUT等指标和非SS组差异是无统计学意义的，但是蠕形螨数量SS组却低于非SS组。首先，由于研究中所有患者都是首次进行蠕形螨筛查，没有患者在使用局部除螨的药物，但是由于全身疾病治疗的系统性和积极性的缘故，SS患者可能会更好地根据医师的指导进行眼部的热敷、清洁等日常治疗，而这些治疗目前认为对于慢性睑缘炎和睑板腺功能障碍是有帮助的，可能会降低蠕形螨的数量和阳性率[25]。其次，一些抗疟药有抗寄生虫的作用，比如青蒿素[26]。而很多SS患者长期服用抗疟药物羟氯喹，有可能同样存在着抗寄生虫的作用，SS组21例中就有14例长期服用羟氯喹。另外，由于SS组的上睑板腺缺失比例要低于非SS组，而睑板腺功能与睑板腺的缺失相关，在既往研究中，睑板腺功能障碍与蠕形螨的检出相关[6，27]，这也可能造成了SS组的螨虫检出数量低于非SS组。

本研究中，SS组和非SS组的蠕形螨检出数量均与DEQ-5的分数相关，SS组的蠕形螨检出数量还与上睑板腺缺失比例相关。DEQ-5是评估干眼状态的评分量表，OSDI是评估眼表状态的量表，二者同时被国际泪膜和眼表协会干眼工作组（TFOSDEWS）推荐为干眼病诊断的量表[10]。既往已经有文献证实了蠕形螨的检出数量与OSDI分数显著相关[6，28]，但尚无蠕形螨检出与DEQ-5量表关系的报道。而本研究发现DEQ-5可能也是评估蠕形螨感染状态的良好的量表检查，无论SS还是非SS组，DEQ-5均与蠕形螨的检出数量相关。而睑板腺的缺失比例也已被证实与蠕形螨的检出数量有关，而且上睑板腺的缺失往往重于下睑板腺[29]。本研究中当把全部患者按照蠕行螨检查结果为阳性和阴性分为2组时，2组间差异有统计学意义的只有上睑板腺缺失比例。这从另一个侧面说明了不管是否是SS患者，蠕形螨均和睑板腺的状态相关。本研究的样本量较小，而且没有进一步收集所有患者局部及全身治疗的细节，未来要明确蠕形螨感染与SS的关系以及蠕形螨感染与眼表状态的关系都需要设计更大样本量、多中心参与的临床研究。

总而言之，本研究通过对比SS患者与非SS干眼病患者的睫毛毛囊蠕形螨的检出状况，发现SS组患者蠕形螨检出数量低于非SS组的患者，可能与局部和全身的治疗状况以及上睑板腺缺失比例的差异有关。DEQ-5量表分数与蠕形螨的检出数量相关。而无论患者是否患有SS，蠕形螨是否阳性只与上睑板腺缺失比例有关。这也说明蠕形螨感染可能与睑板腺腺体的萎缩、缺失相关，对于蠕形螨感染的治疗可能对睑板腺有益。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明张钦：设计实验；实施研究；采集数据；分析、解释数据；撰写论文。黄紫婷：统计分析，撰写论文。李方烃：实施研究；采集数据。程功：实施研究；材料支持。成姚斌：实施研究；采集数据；材料支持。金月波：实施研究；采集数据；支持性贡献。何菁：设计实验；实施研究。赵明威：指导；设计实验；行政和材料支持