卵圆孔未闭伴房间隔膨出瘤与先兆偏头痛关系的超声心动图研究

杨 娟 赵 娜 齐清华

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

偏头痛是一种临床常见的慢性神经血管性疾病［1］，是造成残疾的重要原因之一，多表现为单侧、搏动性、中重度头痛发作，常伴恶心呕吐、畏光畏声，中年女性高发。偏头痛患病率为18.5%，其中36%在偏头痛发作前会有先兆体验［1］，即先兆偏头痛（migraine with aura，MA）。MA 被认为是一种特殊的偏头痛亚型，患病率为4.4%。进行MA 引发原因和机制的探究，对于防治脑卒中具有重要意义。已有研究表明，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）可能与MA 有一定的关系［2-3］，PFO是一种裂隙状的心房间开口，约27%的人群存在这种开口，是引起心脏右-左分流（right-to-left shunt，RLS）的主要原因之一。由于PFO 严重影响患者生活质量且发病机制不明，关于其致病作用越来越受到临床重视，并提出了许多假说，包括反常栓塞（paradoxical embolism，PE）学说、5-羟色胺学说、低氧学说、基因学说等，各学说间并非完全独立，但目前倾向于PE 学说［4］。目前，已明确PFO 在不明原因性卒中的发病过程中扮演了重要角色［5］，但PFO 与偏头痛的关系却始终存在争议［6］。此外，也有研究显示房间隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA）与PFO 的共同存在，会增加伴MA 患者的脑卒中风险［3］，提示ASA 可能也与MA 有关系。ASA 是一种先天性房间隔膨出，累及卵圆窝区。在大型尸检研究和超声心动图的检查中，普通人群ASA 的发生率为1%～2.5%。目前，关于MA 和PFO 伴ASA之间的关系报道尚少，本研究旨在应用TEE联合右心声学造影探讨PFO 伴ASA 与MA 发生的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018-01—2021-05在郑州大学第一附属医院接受经食道超声心动图联合右心声学造影的988 例患者的检查图像及临床资料，其中男417 例，女571 例，年龄18～65（42.1±17.8）岁。超声检查前，所有患者接受有效的头痛问卷，由两位神经内科医师根据国际头痛标准诊断偏头痛是否伴有先兆。纳入标准：年龄＞18 岁，独立完成头痛调查问卷，超声图像清晰、完整。排除标准：未进行右心声学造影检查的患者，未完成头痛问卷的患者，房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）患者。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器：应用Philips iE33或Epiq 7C彩色多普勒超声诊断仪，配备X7-2经食管探头，频率2～7 MHz。患者取平卧位，全麻后经食管放置探头至食管中断距齿门深度30～40 cm处。右心声学造影通过在TEE 期间向外周静脉注射一团振荡生理盐水加入1 mL 空气混合溶液进行。在右侧心房混浊后3个周期内，无论进行或不进行Valsalva 动作均发现左心房出现微泡，诊断为RLS。由超声医生在不知患者有偏头痛的前提下进行超声心动图检查。

1.2.2 RLS 及ASA 的评估标准：RLS 评估标准：0级（无RLS），左心房未见微泡；1级（少量RLS），左心房内可见1～10 个微泡/帧；2 级（中量RLS），左心房内可见11～30 个微泡/帧；3 级（大量RLS），左心房内可见＞30 个微泡/帧，或左心房几乎充满微泡并致透声窗明显见底。房间隔膨出瘤的定义是房间隔向右心房或左心房突起，超出房间隔平面至少10 mm。

1.3 统计学分析 应用SPSS 20.0 软件进行数据整理、筛选与统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以率（%）表示。采用Logistic 回归分析进行房间隔解剖对无先兆偏头痛及有先兆偏头痛发生的相关风险评估，计算风险系数OR 及P 值。采用双侧0.05 检验水准，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 孤立的PFO 152例（15.38%），孤立的ASA 30 例（3.04%），PFO 伴ASA 72 例（7.29%）。偏头痛发生率为19.03%，MA 的发生率为8.20%（表1、图1～2）。

图1 食管超声造影见右向左分流微泡声像图Figure 1 Contrast-enhanced esophagus，see the right to left shunt microbubble sonogram

表1 998例患者基线资料Table 1 Baseline data of 998 patients

2.2 偏头痛单因素分析 与无PFO和ASA组比较，PFO 伴ASA 组无先兆偏头痛（OR=2.324，95% CI：1.225～4.41，P=0.008）及有先兆偏 头 痛（OR=5.533，95% CI：3.031～10.1，P＜0.001）患病率显著增高，其余组别两种偏头痛患病率未见显著升高，可见PFO 伴ASA 与偏头痛显著相关（表2）。

表2 偏头痛单因素分析Table 2 Univariate analysis of no migraine and related factors of migraine

2.3 先兆偏头痛发生单因素分析 PFO 伴ASA 组有先兆患病率较无PFO 和ASA 组显著增高（OR=2.381，95% CI：1.095～5.176），其余组别有先兆偏头痛发生率未见显著升高（表3）。

表3 先兆偏头痛发生单因素分析Table 3 Single factor analysis of migraine with aura

2.4 有无先兆偏头痛的RLS 分级比较 RLS分级中，MA 患者的2 级和3 级分流率分别为14.81%和12.35%，MA—患者的2 级和3 级分流率分别为6.54%和4.67%，MA 与MA—患者的2级和3 级分流比较差异有统计学意义（χ2=7.912，P=0.005）；PFO 伴ASA 组2 级和3 级分流率分别为33.33%、36.11%，显著高于单纯PFO患者组（χ2=7.023，P=0.008）。见表4。

表4 有无先兆偏头痛的RLS分级比较Table 4 Comparison of RLS classifications of migraine with aura and migraine without aura

图2 食管超声心动图见左向右彩色分流束Figure 2 Esophageal echocardiogram，see left to right color shunt beam

3 讨论

偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，其在2010 年全球疾病负担研究中的疾病排名为第七［7］，在普通人群中的发生率为10%～13%［8］。36%的偏头痛患者在偏头痛发作前会有前驱视觉体验，即先兆。PFO 作为一种先天性心脏异常，其特征是出生后卵圆孔未能正常闭合，与偏头痛发作的病因有关［3］。WILMSHURST 等［9］最初报道卵圆孔闭合可改善减压人员的偏头痛。此外，几项回顾性观察研究显示，约80%的患者报告卵圆孔闭合后偏头痛发作有所改善［4］。偏头痛发作的大部分患者（＞50%）有先兆，文献报道PFO 与MA 之间存在一种特殊的关联［10］。研究表明偏头痛尤其是有先兆患者，PFO 的发生率增加［11-13］。进一步研究表明，PFO闭合对偏头痛患者有积极影响，MA 患者在PFO关闭后偏头痛发作的频率显著降低［14］，这也提示PFO 可能与偏头痛和RLS存在因果联系［15-17］。

本研究单因素分析显示，与无PFO 和ASA 组 比 较，PFO 伴ASA 组 无 先 兆 偏 头 痛（OR=2.324，95% CI：1.225～4.41，P=0.008）及有 先兆 偏 头痛（OR=5.533，95% CI：3.031～10.1，P＜0.001）患病率显著增高，可见PFO 伴ASA 与偏头痛显著相关。单因素分析显示，与无PFO 和ASA 组比较，PFO 伴ASA 组有先兆 患 病 率 显 著 增 高（OR=2.381，95% CI：1.095～5.176）。本文发现，PFO 伴ASA 这种特殊类型的解剖结构［18］在偏头痛发作尤其是伴先兆偏头痛发作方面有显著相关性。PFO 与偏头痛之间存在多种病理生理机制，因此，合理的PFO闭合在预防偏头痛中具有重要作用。

在PFO 与偏头痛的病理生理机制研究中，皮质扩散抑制被认为是先兆偏头痛发病的关键因素。皮质扩散抑制是由微栓子引起的，微栓子可以经RLS 通过PFO 分流至静脉系统［19］。在PFO 处，起源于静脉循环的微血栓或栓子可能进入体循环和脑循环并引发偏头痛发作［20］。通过卵圆孔的右向左分流，这些微血栓可能绕过肺循环。原位微血栓的形成继发于PFO 隧道的血流淤滞，可能是偏头痛触发物质的另一个来源。此外，纤维蛋白和血小板微栓子也被认为是继发于与PFO 相关的左心房血流淤滞［21］。另一项支持微血栓假说是MOHANTY 等［22］描述的房颤消融对偏头痛症状具有积极作用的研究，报告了新偏头痛患者的凝血酶原国际标准化比值（international normalized ratio，INR）低于治疗水平，这也支持了微血栓可能与偏头痛相关的理论。另一种机制是PFO 允许血管活性胺绕过肺循环，直接逃逸到体循环［23］。如血清素通常被单胺氧化酶在肺毛细血管中破坏，逃逸到体循环的血清素可引起大脑微循环中的血小板激活，从而促进微血栓形成，或直接刺激三叉神经并引发偏头痛［24］。

关于PFO和MA之间是否存在联系，目前文献报道结论仍然不一致。有研究显示，PFO和MA的发生存在关联［25］，在排除使用华法林或有房颤病史的患者后，本研究发现与无房间隔异常组相比，无ASA的PFO与MA无显著相关性，孤立的ASA 与MA 也无显著相关性，伴ASA 的PFO 与MA 具有显著相关性。PFO伴ASA 同时存在是发生隐源性脑缺血事件最密切相关的因素之一。MA 患者存在卒中风险，因此，假设PFO 和MA 之间的联系可能是ASA，本研究也证实PFO 伴ASA 与MA 显著相关。联合右心声学造影，本文得出高级别的右向左分流在MA 与MA-患者之间有显著性差异，同时高级别的右向左分流在PFO 伴ASA的患者中更加显著。

近年来，PFO 导致的偏头痛发作引起国内外专家的广泛关注［26］，PFO 封堵术也被广泛应用于临床，有助于脑卒中的防治［27］。与无先兆偏头痛患者相比，有先兆偏头痛患者PFO 闭合与头痛改善之间的相关性更强。PFO 闭合可能对多重药物治疗难治性偏头痛患者有益，可以减少偏头痛发作次数和偏头痛发作时间，这一益处也在大多数先兆偏头痛患者身上得到证明。一项Meta 分析显示，PFO 关闭与偏头痛症状的显著改善有关，有先兆的偏头痛患者比无先兆的偏头痛患者获益更明显，PFO 闭合与偏头痛的高治愈率显著相关［28］。在大多数先兆偏头痛患者和小部分无先兆偏头痛患者中，PFO 关闭和偏头痛的缓解存在显著相关性。PFO 促进偏头痛是因静脉血通过肺循环的运输不完全，因此，血清素和微栓塞信号因子在肺循环中不全代谢，进入脑血管。当血清素和微栓塞信号因子在动脉循环中达到阈值浓度时，某些血管活性物质会引发皮层扩张性抑制，从而引发先兆［29］。另外，血管活性药物的长期分流可能降低自发性偏头痛起始阈值［30］。在PFO 成功闭合后，动脉侧血清素和微栓塞信号因子浓度降低可改善CSD 介导的偏头痛发作，这特别适合解释PFO 关闭后MA 的攻击大幅减少，手术后MA的发生率消失或严重程度显著改善。因此，PFO 封堵术应集中于合并ASA的特殊心房内异常，对于临床症状的改善更具意义。未来的大规模研究将更有力地揭示PFO 关闭对偏头痛预防的真正影响，并明确哪些患者会从PFO 关闭中获益更多。本研究的局限性在于缺少中远期随访资料，需要继续收集相关资料进一步研究。

本研究未发现无ASA 的PFO 与MA 之间的显著相关性，而PFO伴ASA与MA具有显著相关性，且出现右向左分流的程度增高，与MA-无相关性。因此，对于MA 患者，PFO 的研究应集中于ASA 这种特殊的心房结构异常，从而有助于脑卒中的防治。