补肾化浊法联合硼替佐米联合地塞米松方案治疗多发性骨髓瘤的疗效观察

王 佳 李晓红 李 静 李美健 王辰辰 齐 贺

(1 河北中医学院第一附属医院血液病科，河北省石家庄市 050000，电子邮箱:wangjiaqihe520@163.com；2 河北省沧州中西医结合医院骨伤一科，沧州市 061000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常见的一种恶性浆细胞疾病，其特点是骨骼中单克隆浆细胞恶性增殖并伴有单克隆免疫球蛋白大量分泌，进而使多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、贫血、高钙血症、肾功能不全等一系列综合征[1]。高达80%的MM患者会出现不同程度的骨质破坏，如骨质疏松、病理性骨折、溶骨性改变等，骨髓瘤骨病是MM最常见的并发症[2]，骨髓瘤骨病主要以骨性疼痛为最常见症状，腰骶部疼痛最多见，其次为胸背部、肋骨和下肢骨，严重影响了患者的生活及生存质量[3]。目前MM的治疗以硼替佐米联合地塞米松方案(BD方案)化疗为主，该方案对MM效果良好，但对于合并骨病的患者，其疼痛及生活质量方面仍无法得到改善。近年来，中西医结合治疗在缓解MM患者的骨痛症状方面取得了明显效果，并成为临床治疗MM的一种趋势[4-6]。医家认为，MM的中医病因病机无外乎正气亏虚、外感六淫邪气、情志内伤等导致痰浊、邪毒、血瘀等病理因素内蕴[7]。河北省中医学院第一附属医院血液病科李晓红教授将上述致病因素统称为浊毒。肾为人体之元阴元阳，为一身之根本。MM是以浊毒为标，肾虚为本的本虚标实之证。李晓红教授经多年临床经验总结创立补肾化浊法，治疗MM患者骨痛方面取得不错的疗效。因此本研究探讨补肾化浊法联合BD化疗方案治疗MM骨痛的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年10月至2019年10月在河北省中医院血液病科住院或门诊就诊的初治MM患者60例。纳入标准：(1)符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》[8]的MM标准，同时还符合以下条件：患者均以骨质破坏为主要表现，经X线或CT发现有1处以上骨质破坏病灶，以骨痛为主要症状；(2)年龄 30 ～ 80 岁；(3)主要器官功能基本正常，符合化疗适应证；(4)无受试药物过敏；(5)患者及家属均对本研究知情同意，自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)依从性差，不能长期口服中药汤剂者，不遵循医嘱治疗者；(2)精神状况异常者；(3)失去联系者；(4)化疗过程中病情恶化死亡者。根据随机区组法将60例患者分为对照组和治疗组，各30例。对照组男性18例，女性12例；年龄30～80(55.47±14.12)岁；依据国际分期体系[9]及修订的国际分期系统[10]临床分期:Ⅰ期6例，Ⅱ期10例，Ⅲ期14例；病程4～24(15.33±2.19)个月；分型：IgG型13例，IgA型10例，轻链型7例。治疗组男性15例，女性15例；年龄30～80(52.10±16.36)岁；临床分期:Ⅰ期8例，Ⅱ期9例，Ⅲ期13例；病程5～25(14.53±1.73)个月；分型：IgG型9例，IgA型14例，轻链型7例。两组患者的性别、年龄、临床分期、病程、分型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已经过河北省中医院医学伦理委员会审查。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗组：采用BD方案化疗的同时给予补肾化浊为治法的中药汤剂口服。BD方案：硼替佐米(齐鲁制药有限公司，国药准字H20183102、国药准字H20183101，规格：1.0 mg/瓶或3.5 mg/瓶)1.3 mg/m2，皮下注射，第1天、第4天、第8天、第11天用药；地塞米松(润弘制药有限公司，国药准字H41020330，规格：1 mL，5 mg/支)，40 mg，静脉滴注，第1天、第4天、第8天、第11天用药；化疗疗程为21 d，化疗同时给予充分碱化、水化、保肝治疗。化疗过程中，当发现白细胞减少，甚至出现粒细胞缺乏，应及时给予升白针并积极应用抗生素抗感染；当出现严重贫血或血小板计数减少时，应予成分血输注对症治疗。从化疗的第1天起给予补肾化浊为治法的中药汤剂(主方为：淫羊藿、补骨脂、党参、茯苓、白术、全蝎、蜈蚣、地龙、三七、甘草，随症加入两三味药作为佐助药)口服，具体药物及剂量根据患者个人体质、舌苔脉象临证加减，治疗期间监测患者血压及血糖情况，水煎服，2次/d，连续服用21 d。每4周重复上述治疗1次，共治疗4个疗程。

1.2.2 对照组：给予BD方案化疗，化疗药物剂量、使用方法、时间及疗程同治疗组，化疗过程对症处理同治疗组，在实验过程中两组均不可给予任何类似二磷酸盐等缓急止痛药物，以免影响研究结果。

1.3 观察指标 (1)于治疗前、治疗4个疗程治疗后，采用疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale,VAS)[11]评价骨痛程度。满分10分，分为四个等级：无痛记为0分；有轻微疼痛，能忍受记为1～3分；疼痛并影响睡眠，尚能忍受记为4～6分；有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲和睡眠记为7～10分[12]。(2)于治疗前、治疗4个疗程治疗后，采用日常生活能力量表(Activities of Daily Living Scale，ADL)评分[13]评估患者日常生活活动能力情况，评分项目包括进食、洗澡、修饰洗漱、穿衣、大小便控制、用厕、床椅转移、平地行走、上下楼梯。评分越高表示日常生活活动能力越好。(3)于治疗前、治疗4个疗程后，抽取患者空腹静脉血5 mL，2 000 r/min离心20 min，收集上层血清，置于-80℃冰箱保存，严格按照酶联免疫吸附测定试剂盒(上海酶联生物有限公司)说明书操作步骤进行操作，检测患者白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平。(4)4个疗程治疗后进行疗效判定[14]，分为完全缓解(complete response，CR)、非常好的部分缓解(very good partial response，VGPR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。等级资料比较采用秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后骨痛VAS评分比较 治疗前，两组患者骨痛VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者骨痛VAS评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后骨痛VAS评分比较(x±s，分)

2.2 两组患者治疗前后ADL评分比较 治疗前，两组患者ADL各项目评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，除两组的小便控制及对照组的洗澡、穿衣、用厕、平地行走外，两组其余ADL项目评分均高于治疗前(P<0.05)；除大小便控制外，治疗组其余ADL项目评分均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后ADL评分比较(x±s，分)

组别n修饰洗漱治疗前治疗后t值P值穿衣治疗前治疗后t值P值治疗组301.33±2.254.17±1.86-4.123 <0.0015.17±3.597.00±3.37-2.6680.008对照组301.00±2.032.83±3.14-2.840 0.0054.33±3.145.17±3.08-1.5080.132 t值0.5962.0110.9652.196P值0.5530.0490.3390.032

组别n大便控制治疗前治疗后t值P值小便控制治疗前治疗后t值P值治疗组306.17±3.648.17±2.452.3580.0186.67±3.797.67±3.41-0.9970.319对照组306.33±3.938.17±2.45-2.1210.0346.33±4.147.50±3.88-1.0320.302 t值-0.1640.0000.332 0.180 P值0.8711.0000.7410.858

组别n用厕治疗前治疗后t值P值床椅转移治疗前治疗后t值P值治疗组305.33±2.926.83±2.78-2.3240.0208.50±3.9712.83±2.52-4.153<0.001对照组305.00±2.635.33±2.60-0.4860.6278.17±4.2510.33±3.70-2.5950.009 t值0.4602.158 0.311-3.059P值0.6470.0350.7570.003

续表2

2.3 两组患者治疗前后IL-6水平比较 治疗前，两组患者IL-6水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者IL-6水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后IL-6水平比较(x±s，pg/mL)

2.4 两组患者临床疗效比较 治疗组疗效优于对照组(u=2.593，P=0.005)。见表4。

表4 两组患者临床疗效比较(n)

3 讨 论

MM常侵犯骨骼，病变骨的骨小梁破坏，骨髓腔内被灰白色瘤组织所充塞，骨皮质变薄或被腐蚀破坏，骨质变得软而脆。骨痛是本病的首诊症状[15]，也是使患者最为痛苦的症状。MM患者的骨痛程度轻重不一，早期骨痛常是轻度且暂时的，随着病程进展可以变得持续而严重。研究表明，绝大多数MM患者在全病程中会有不同程度的骨痛症状，少数患者全程无骨痛[16-17]。近年来，MM的发病率在包括我国在内的许多国家中都呈上升的趋势，社会老龄化及环境因素改变致使本病发病率逐渐增加[15]，因此MM的治疗成为了研究重点。

化疗是MM行之有效的治疗方式，MM的化疗初治为诱导缓解治疗，硼替佐米是第一代蛋白酶体抑制剂，现已广泛应用于治疗临床初诊及复发难治的MM患者。研究表明，硼替佐米对MM细胞具有较高的特异性，其作用机制主要是通过降低淋巴因子如胰岛素样生长因子、肿瘤坏死因子α、IL-6的表达水平，进而促进肿瘤细胞凋亡[18]。而随着上述淋巴因子的表达水平下降，人体骨髓瘤细胞能够对激素耐药产生可逆的作用，进而有效避免第二肿瘤的发生，使临床治愈率有效提高[19]。硼替佐米联合地塞米松治疗的BD方案是目前MM患者的主流治疗方案，具有价格低廉，起效迅速，不过度损伤造血干细胞，骨髓抑制轻等特点，已广泛应用于MM患者的临床治疗中，但治疗总有效率不高，临床症状未见明显改善，并会产生一定耐药性[20]。

中医认为，MM属骨痹范畴，古代医家认为其最早记录于《黄帝内经》：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”，中医基础理论述“肾主骨，生髓”“骨者，髓之腑也”，中医思维“司外揣内”表明，MM骨痛是骨髓内在病变的外在体现。本病发病人群多为老年人，正如《黄帝内经》[21]所述：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”“丈夫七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极”。说明老年人身体筋骨运动不灵活，肾气亏虚，肾精虚少，先天之精不足以濡养后天，致脾胃气血生成不足，气血亏虚，以致后天之精不足以濡养先天，二者合二为一致正气亏虚。加之机体外感六淫邪气，导致气机不畅，气血运行受阻，留滞体内而致血瘀。瘀滞日久，瘀而化热，煎浊阴津，津亏血少，以致筋脉肌肉不足以濡养，故不荣则痛。或炼液为痰，痰瘀邪毒在体内搏结，侵犯至骨髓，阻滞于经络，致气血经络不通，不通则痛。何娅玲等[22]认为MM病位在骨髓，虽与五脏六腑相关，与肾最为密切，以肾虚为本，瘀、痰、邪毒为标。本研究运用补肾化浊为大法的中药，主方为：淫羊藿、补骨脂、党参、茯苓、白术、全蝎、蜈蚣、地龙、三七、甘草。方中淫羊藿温肾助阳、祛风除湿，补骨脂补肾纳气两者共为君药；党参、茯苓、白术健脾益气，祛痰除湿共为臣药，辅助淫羊藿及补骨脂加强扶助正气的作用；全蝎、蜈蚣、地龙之虫类药熄风、解毒、通络帮助君药直达病所，三七活血化瘀，四者共为佐助药；甘草调和诸药为使药。对于肾阳虚较重的患者，可适当加用仙茅、鹿茸、杜仲、巴戟天等；对于骨蒸潮热、盗汗的肾阴虚较重的患者，可适当加用龟板胶、菟丝子等滋补肾阴的药物；对于腹部胀气、呃逆、不欲进食的患者，可加用陈皮、厚朴、鸡内金、荔枝核、草豆蔻等；对于腹泻、全身无力、腹痛喜暖等虚寒内生的患者，可适当增加桂枝、干姜等温中之品用量增强本方补气之功。本研究结果显示，与单纯BD方案化疗相比，补肾化浊法联合BD方案治疗MM患者，能明显降低患者VAS评分(P<0.05)，有效缓解骨痛症状。

淋巴因子(细胞因子、生长因子、白细胞介素集落刺激因子)与骨髓瘤的关系在近年来受到重视，IL-6是其中之一。IL-6主要由骨髓基质细胞产生，通过帝分泌的方式介导骨髓瘤细胞生长，被认为是骨髓瘤细胞增殖的关键因子，在MM骨髓微环境中呈过表达。处于进展期的MM患者体内，尤其是骨髓中IL-6水平显著高于正常人群[23]。现代药理研究证实，补骨脂对因化疗及放射线疗法引起的白细胞下降有升高作用，并且方中全蝎、蜈蚣、地龙均有抗肿瘤作用[24]。本研究结果显示，两组患者治疗后的IL-6水平均低于治疗前，且治疗组的IL-6水平低于对照组(P<0.05)，表明运用补肾化浊为大法的中西医结合治疗方法可有效降低IL-6水平。

MM患者治疗目标不仅是延长生存时间,还期待提高生活质量。本研究结果显示，除大小便控制外，治疗组其余ADL项目评分均高于对照组(P<0.05)，表明应用补肾化浊方能提高BD方案治疗的MM患者大部分日常生活活动能力，可以明显改善患者的生存质量。此外，采用补肾化浊法联合BD方案治疗MM的疗效高于单纯BD方案治疗，表明在BD化疗方案的基础上联合补肾化浊中药治疗，可进一步改善MM患者的临床疗效。这可能与方中应用的药物有较强的抗肿瘤作用，对控制患者病情、延长生存期、改善生活质量显著有关。

综上所述，运用补肾化浊法联合BD方案治疗MM患者能明显缓解患者骨痛症状，降低IL-6水平，提高临床疗效，优于单独应用BD方案，在一定程度上改善患者生活质量。