头痛合剂联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗偏头痛风痰瘀阻证临床研究※

张谨枫 江雪纯 袁 磊 闻 瑛 江雯涵 徐 丹

(南京中医药大学太仓附属医院/太仓市中医医院脑病科，江苏 太仓 215400)

偏头痛为慢性神经血管性疾患，与遗传、内分泌、血管等多因素相关，是临床最常见的原发性头痛类型[1]，表现为发作性单侧和(或)双侧搏动性头痛，常伴有恶心、呕吐、出汗、畏光、畏声等自主神经能障碍。全球发病率约为10%，终身患病率约为14%，统计显示我国患病率为9.3%[2]，易并发各种躯体症状障碍，甚至多种心理疾患[3],还可导致脑白质变性、认知功能下降等多种慢性疾病[4]。2018年5月—2020年10月，我们采用头痛合剂联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗偏头痛风痰瘀阻证患者35例，并与盐酸氟桂利嗪胶囊治疗32例对照，观察临床疗效及对头痛积分、中医证候评分、止痛药使用频率、同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白(CRP)和血液流变学的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部67例均为南京中医药大学太仓附属医院/太仓市中医医院脑病科门诊偏头痛风痰瘀阻证患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组35例，男13例，女22例；年龄21～54岁，平均(33.17±10.82)岁；病程2～8年，平均(6.27±1.24)年。对照组32例，男11例，女21例；年龄18～57岁，平均(35.21±12.32)岁；病程1.5～10年，平均(5.53±3.12)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国偏头痛诊断治疗指南》[5]：共发作>5次，每次持续4～72 h，呈单侧搏动，中重度疼痛，稍微活动可加重疼痛，伴有恶心、呕吐、畏光、畏声中至少1种。

1.2.2 中医辨证标准 参照《实用中医内科学》[6]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]，辨证属风痰瘀阻证，主症：头痛剧烈(跳痛、胀痛或刺痛)；次症：面色苍白，畏光畏声，恶心呕吐，胸膈满闷，心悸心烦，头晕昏沉，口苦口干，夜寐欠安。舌黯红或紫黯，或有瘀点瘀斑，苔白或腻，脉弦紧或细涩。

1.2.3 纳入标准 ①年龄18～60岁；②符合西医诊断标准；③辨证属风痰瘀阻证；④病情发作期；⑤对本研究知情同意，均签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 ①颅内占位及感染疾病；②特殊类型偏头痛；③对本研究药物过敏；④妊娠期、哺乳期女性；⑤患有精神病等无法配合治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予盐酸氟桂利嗪胶囊(西安杨森制药有限公司，国药准字H10930003)5 mg，每日1次睡前口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合头痛合剂口服。药物组成：川芎30 g，白芷20 g，天麻15 g，石菖蒲10 g，钩藤15 g，全蝎5 g，地龙10 g，僵蚕10 g，赤芍10 g，细辛3 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程及其他 2组均连续治疗4周。2组患者若出现疼痛不可耐受时，予复方对乙酰氨基酚片(Ⅱ)(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20013321)1片，并详细记录服用次数。

1.4 观察指标

1.4.1 头痛积分 比较2组治疗前后头痛积分[5]。综合以下4项：①发作次数，6分：≥5次/月；4分：3～4次/月；2分：≤2次/月。②头痛程度，6分：须卧床；4分：影响工作；2分：不影响工作。③持续时间，6分：>24 h；4分：12～24 h；2分：<12 h。④伴随症状，包括恶心、呕吐、畏光、畏声等，3分：≥3项；2分：2项；1分：1项。分值越高，头痛越严重。

1.4.2 中医证候评分 2组治疗前后对中医证候进行评分[7]。主症(痛如针刺、胀痛跳痛、闷痛如裹)按照严重程度分别记0～6分(无0分，轻2分，中4分，重6分)。次症(面色苍白、畏光畏声、恶心呕吐、胸膈满闷、心悸心烦、头晕昏沉、口苦口干、夜寐欠安)按照严重程度分别记0～3分(无0分，轻1分，中2分，重3分)。

1.4.3 止痛药使用频率 记录2组治疗前后止痛药使用频率，即每个月服药次数。治疗结束后1个月随访，记录用药情况。

1.4.4 实验室指标 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测Hcy水平，采用比浊法检验CRP水平。采用SA-6600型血流变分析仪(北京赛科希德科技股份)检验血液流变学指标，主要观察全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、血浆黏度、纤维蛋白原。

1.4.5 不良反应 2组治疗期间密切观察不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]。痊愈：症状完全或基本消失，头痛积分减少≥95%；显效：症状明显改善，头痛积分减少70%～94%；有效：症状及体征有所改善，头痛积分减少30%～69%；无效；未达到上述标准，甚或加重。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总有例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后头痛积分比较 见表2。

表2 2组治疗前后头痛积分比较 分，

由表2可见，治疗后2组头痛积分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表3可见，治疗后治疗组中医证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组痛如针刺、胀痛跳痛、闷痛如裹、面色苍白、畏光畏声、胸膈满闷、心悸心烦、头晕昏沉、口苦口干评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组痛如针刺、胀痛跳痛、闷痛如裹、面色苍白、畏光畏声、恶心呕吐、胸膈满闷、头晕昏沉、夜寐欠安评分均低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后止痛药使用频率比较 见表4。

表4 2组治疗前后止痛药使用频率比较 次/月，

由表4可见，治疗后2组止痛药使用频率均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后Hcy、CRP水平比较 见表5。

表5 2组治疗前后Hcy、CRP水平比较

由表5可见，治疗后治疗组Hcy、CRP水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组CRP水平降低(P<0.05)，且治疗后治疗组Hcy、CRP水平均低于对照组(P<0.05)。对照组治疗前后Hcy水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 2组治疗前后血液流变学指标比较 见表6。

表6 2组治疗前后血液流变学指标比较

由表6可见，治疗后治疗组全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、血浆黏度、纤维蛋白原水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。对照组治疗前后全血黏度(高切、低切)、血浆黏度、纤维蛋白原水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.7 2组不良反应情况 2组治疗期间均未发生严重不良反应。

3 讨论

偏头痛的发病机制尚未完全阐明，目前主要有血管源性学说、皮层扩步性抑制学说、三叉神经血管反射学说、遗传学说、氧化应激学说等[8]，其病理关键环节为神经源性炎症。新近研究表明，Hcy和CRP在偏头痛患者体内有异常表达，与偏头痛的发生显著相关，且与病情严重程度、病程时间呈正相关[9-10]。西医治疗主要分发作期的对症治疗和间歇期的预防治疗。发作期主要采用解热镇痛类、促胃动力类、镇静类药物等缓解疼痛程度及伴随症状，缓解期主要减少诱因，改善血管痉挛，扩张局部微循环等，临床易产生消化道不适、锥体外系症状，甚至药物成瘾等风险。盐酸氟桂利嗪胶囊属选择性钙离子拮抗剂，可改善脑微循环及神经元代谢，抑制脑血管痉挛、血小板聚集及血液黏稠度。中医药因其独特的辨证体系及疾病认识思维，对偏头痛病机认识和临床治疗独树一帜，注重整体观念和个体化差异，辨证与辨病相结合，因简便效廉的特点在临床中越来越受到重视。研究证实中医药治疗偏头痛具有独特的优势，比单纯西药治疗效果好，与西药合用可能取得更好的效果[11]。

偏头痛属中医学“脑风”“首风”“头风”“偏头风”等范畴，脑处巅顶，居于阳位，最易受邪，脑与髓、脏、络相通，以通为用，基本病机变化为阴阳失衡、气血逆乱、络瘀窍闭，致使髓-脏-络不通为病，核心病机为“脑络瘀阻，清窍不通”，即所谓“不通则痛”[12]。偏头痛因其发无定时，顷刻而至，严重者须臾而倒，抱头痛哭，胸闷呕恶等，符合风邪发病急速、变化多端的特征。《素问·风论》言“新沐中风，则为首风……头痛不可以出内”，指出风邪是导致头痛的主要病因。因病程漫长，易于反复，陈疾难愈，渐进加重，符合痰瘀致病特性，如《灵枢·厥病》言“头痛不可取于腧者，有所击堕，恶血在于内”，又如元·朱丹溪《丹溪心法·头痛》载“头痛多主于痰”。清·叶天士《叶案存真》亦指出:“络乃聚血之所，久病血必瘀闭。”基于近10年文献对头痛的证型及证素研究发现，痰、瘀是重要的实性病性证素[13]，瘀血阻滞型及痰浊内阻型分布最多[14]，基本特征是风证[15]，内外风邪侵袭机体，顽痰死血蒙蔽清窍，日久入血入络，瘀损脉络。因此，风动、痰阻、瘀滞为偏头痛的病机关键，贯穿整个疾病始终。临床治疗发作期当从风痰瘀阻辨证，治宜疏风散邪，化痰行瘀，注重通络止痛。头痛合剂方中川芎为血中气药，是治头痛要药，张元素称其“上行头目,下行血海,能散肝经之风,治少阳厥阴经头痛及血虚头痛之圣药也”；白芷祛风解表，燥湿通窍，消痰，善治头面部的疼痛；天麻又称“定风草”，可熄风通络，《本草汇言》谓“天麻主头风，头痛……风痰”，与钩藤合用，可熄内外风邪；“久病久痛久瘀入络，凝痰败瘀混处络中，非草木药物之攻逐可以奏效，虫类通络药则能独擅量能”[16]，又如清·叶天士《临证指南医案·头痛》言：“气血瘀痹而为头痛者，用虫蚁搜逐血络，宣通阳气为主。”故选全蝎、地龙、僵蚕虫类药，性彪悍而功猛烈，善走经络通血脉，强于祛风痰化瘀滞，有定痛之效，常用于顽疾痼疾；赤芍、川芎强于活血化瘀，配伍地龙，加强散瘀通络之效；石菖蒲健脾化痰，以杜生痰之本，僵蚕、白芷与石菖蒲合用，祛风之余，增强化痰之功；细辛强于通窍止痛，与石菖蒲同用，可开窍入脑，有引经之用。诸药合用，共奏祛风化痰、通络散瘀、活血定痛之效。现代药理研究表明，川芎能缓解血管痉挛，抑制神经源性炎症[17]；白芷可调节血中单胺类神经递质的含量[18]；天麻具有抗氧化应激、抗炎性反应及镇静、镇痛、降脂等作用[19-20]；地龙、僵蚕刺激血脑屏障开放，调控头痛位点,具有抗凝、抗血栓、抗炎及镇痛等作用[21-22]；细辛挥发油可降低脑组织内皮素含量,升高降钙素基因相关肽，抗血栓，影响中枢胆碱能神经等作用[23-24]。

Hcy可产生一系列的自由基如过氧化氢、超氧负离子等损伤血管内皮细胞，减弱血管松弛性，降低血管顺应性，可诱导炎性反应、氧化应激、激动天冬氨酸受体、拮抗γ-氨基丁酸(GABA)，产生神经源性炎症和疼痛[25]。研究证实，Hcy与CRP亦呈正相关，在偏头痛急性发作期更为明显，Hcy通过多种途径使核转录因子κB(NF-κB)活化，促进下游炎症因子如白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等大量产生，而启动炎性反应，在这些慢性炎症因子的作用下使CRP升高[26-27]。研究表明，高浓度Hcy还可改变血脂代谢，影响血液黏稠度，一系列炎症因子及血管内皮的改变，加剧血管结构的损害和功能紊乱，引发微循环障碍和血液流变学异常[28]。本研究结果显示，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，明显缓解头痛程度，改善头痛积分(P<0.05)，多项中医证候评分改善优于对照组(P<0.05)，减少止痛药使用频率(P<0.05)。治疗组治疗前后Hcy、CRP、血液流变学指标改善明显(P<0.05)，且低于对照组(P<0.05)。提示头痛合剂联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗偏头痛风痰瘀阻证疗效确切，具有良好的止痛效果，能改善头痛伴随症状，减少止痛药物使用频率，并能降低Hcy、CRP，改善血液黏稠度。

综上所述，偏头痛发病机制尚未完全阐明，西医治疗存在不足。基于风动、痰阻、瘀滞的病机关键，以疏风散邪、化痰行瘀、通络止痛为法的“头痛合剂”，临床可有效缓解偏头痛症状，其作用机制可能参与改善血液黏度，降低Hcy含量，调控CRP等炎症相关指标，改善血液微循环，从而改善血管内皮功能，且无明显毒副作用，体现出中药复方及中西医结合治疗的优势，值得推广及深入研究。