儿童过敏性紫癜复发危险因素的研究进展

朱凯莉，黄燕萍

(西安交通大学第一附属医院儿科，陕西 西安 710061)

过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)是儿童时期最常见的血管炎之一，以非血小板减少性紫癜、关节炎或关节痛、腹痛、胃肠道出血及肾炎为主要临床表现。在病理学上以IgA免疫沉积物、补体因子和中性粒细胞浸润为特征，并伴有血管炎症[1]。尽管HSP是自限性疾病，多数预后较好，但其复发率较高，约2.5%的患儿在3～6个月内复发，最高复发率可达66.2%[2-3]。HSP的复发，将会严重影响患儿的预后，导致肾脏慢性损伤[4]。本文旨在通过对当前有关HSP复发相关文献的阅读，总结HSP复发的相关危险因素，为临床医生早期识别复发病例及早期干预提供理论基础，从而改善患儿的预后，减轻家庭及社会负担。

1儿童HSP的复发

1.1 HSP的复发率

目前关于儿童HSP的复发率问题文献报道尚无统一定论，与既往研究中儿童HSP发病率(2.7%～30%)相比，近年来HSP复发率有所增加。Calvo-Río等[2]对417例HSP患者进行随访发现，将近1/3的患者最终出现复发。Lei等[3]发现，在1 002例HSP患儿中有164例出现≥2次复发，复发率为16.4%，与Gómez等[5]研究中15.0%的复发率类似。赵亚斌等(2019年)的研究中则显示HSP患儿病情发生复发的比例明显较高，占71.8%。综合以上各研究结果可以得出，目前HSP的复发率为15.0%～71.8%，结果偏差较大的原因考虑为各研究样本量大小、研究对象个体特征、对复发的定义、随访时间长短等因素不同。

1.2 HSP的复发时间

以往文献报道，HSP复发的中位时间为1.5年(0.5～2.0)年[6]。柴鸣荣等(2015年)的研究显示，HSP患儿初次治愈到复发的时间间隔为1周至2.5年，中位时间为2.3个月。而Calvo-Río等[2]所发现的HSP复发时间则相对较短，从诊断到第1次复发的中位时间为1个月。了解HSP的复发时间，有利于临床上制定适当的随访时间，避免因失访而隐匿病情发展，也避免过度随访浪费医疗资源。

1.3 HSP的复发症状

以往认为HSP复发多以皮疹及肾脏损害多见，其次还有腹痛、关节肿痛等症状。如戴本启等(2018年)发现复发症状以皮疹最为常见(74.0%)，其次为肾脏受累(23.0%)，其与同期冯燕梅等的研究结果类似。林丽丹等(2016年)发现复发患者中单纯皮疹及合并消化道受累和(或)关节受累的比例较高，与Calvo-Río等[2]的结果一致。

2儿童HSP复发的相关危险因素

2.1发病年龄

尽管少数研究如关宇等(2018年)报道表明，HSP复发与发病年龄之间无明显统计学差异，但多数研究均提示发病年龄是HSP复发的危险因素。冯燕梅等(2018年)提出发病年龄≥10岁与HSP复发密切相关；Lei等[3]的研究则表示7～12岁的患者更容易发生第2次HSP发作。不管年龄界限是多少，诸多研究均表示发病年龄越晚，其复发几率越高。而关于发病年龄影响HSP复发率的机制，在林丽丹等(2016年)的研究中做了简单的阐述，考虑年长患儿的免疫功能已建立完善，其免疫反应表现更为突出，更易导致复发。

2.2过敏性疾病及食物不耐受

食物、花粉、虫咬等都可能成为HSP发病的致敏因素，其可能也与HSP复发相关。戴本启等(2018年)和林丽丹等(2016年)的研究均发现过敏源阳性在HSP复发组与无复发组间存在统计学差异；Chen等[7]的研究表明，患有过敏性疾病的儿童发生HSP的风险增加。关宇等(2018年)的研究通过Logistic回归分析显示，食物不耐受是引起儿童HSP复发的独立危险因素，考虑可能的机制为过敏源刺激机体产生特异性IgE，使机体致敏，当机体再次接触同种过敏源时，与体内相应的抗体结合形成免疫复合物，沉积于微小血管壁，使血管通透性增加，从而导致炎症发生。针对过敏体质及食物不耐受的患儿，临床上可指导其规避过敏饮食及常见过敏源，从而减少复发的可能。

2.3感染

目前已知感染是导致HSP发病的原因之一。王庆谊等(2019年)的研究显示，链球菌、幽门螺杆菌、结核杆菌、肺炎支原体等均可能与HSP发病有关。还有研究表明，感染与HSP复发密切相关，如戴本启等(2018年)在研究中发现，感染是HSP复发的危险因素。与之相反的是，在Calvo-Río等[2]的研究中发现，在疾病诊断时，后来出现复发的患者首次发病时的感染率要低于未复发者，提示呼吸道感染是HSP复发的保护性因素。对于感染诱导HSP复发的不同研究结果，可能与感染史提供不详、所选样本量及研究人群不同等有关。

2.4早期皮疹反复及皮疹持续时间

HSP发病初期皮疹频繁反复及皮疹持续时间长是后期复发的易感因素。冯艳梅等(2018年)及赵亚斌等(2019年)的研究中均提出，HSP发病初期皮疹反复出现>3次是复发的独立危险因素。Calvo-Río等[2]研究则发现，复发患者第1次出现可触性紫癜的持续时间比没有复发的患者长(持续时间>7天)。其可能的原因为皮疹反复发生或皮疹持续时间长的患儿变态反应性血管炎持续时间长，免疫复合物在体内大量积聚，从而容易复发。

2.5胃肠道并发症

Calvo-Río等[2]研究发现，HSP复发最佳的预测因素是关节和胃肠道的表现。与其类似，冯艳梅等(2018年)和赵亚斌等(2019年)的研究均显示，消化道出血与HSP复发密切相关。目前关于消化道症状与HSP复发两者间的关联机制尚不清楚。

2.6肾损害

林丽丹等(2016年)的研究提示，HSP复发组与无复发组儿童在发病1周内尿检异常的发生率方面存在统计学差异；同样，韦祝等(2017年)的研究中亦提出，病理性蛋白尿为儿童HSP复发的独立危险因素。分析可能的原因为，越早出现肾功能损害提示免疫损伤较严重，炎症反应更剧烈，因而有较高的复发风险。但Calvo-Río等[2]则发现，肾炎在HSP复发组与无复发组间无明显统计学差异。考虑目前关于肾脏损害对HSP复发影响的报道尚不充分，仍需后续大量研究进一步证实。

2.7实验室指标

2.7.1抗链球菌溶血素O阳性

叶小绒等(2018年)的研究中指出，HSP复发组患儿抗链球菌溶血素O的阳性率显著高于未复发组；同时，对于抗链球菌溶血素O阳性的患儿，未接受抗链球菌治疗者的复发率显著高于接受抗链球菌治疗的患儿。猜测链球菌感染患儿炎症反应较未感染患儿严重且复杂，HSP复发率增高。

2.7.2中性粒细胞与淋巴细胞比值

中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是反应全身炎症严重程度的参数，它首先由Zahorec[8]在成人癌症患者中提出并定义；其较单独的中性粒细胞或淋巴细胞计数更具有临床价值，能够反映病情及评估预后[9-10]。罗卓夫等(2020年)的研究中，通过Logistics回归分析显示，高NLR是患者HSP复发的危险因素。

2.7.3嗜酸性粒细胞升高

嗜酸性粒细胞(EOS)增高常见于某些变态反应性疾病及寄生虫病等，EOS增高与HSP复发也有相关性。包淑贞等(2019年)研究显示，HSP复发患儿的EOS升高的比例较未复发者显著上升，进一步经多因素Logistic回归分析发现，EOS升高是儿童HSP复发的影响因素。

2.7.4血小板参数

平均血小板体积(MPV)是主要反映细胞增生及血小板生成的参数。有研究表明，MPV被认为是血小板活化和炎症活动的可靠标志物[11]。Ekinci等[12]的研究发现，血小板计数和MPV是唯一与HSP复发相关的实验室参数。目前有关血小板参数异常与HSP复发间的具体机制尚无明确报道，但有研究提出，诊断时有MEFV基因第10外显子变异的HSP患者的血清血小板计数高于无MEFV基因变异的HSP患者[13]，推测这部分患者发生HSP复发的可能性亦较大。

2.7.5免疫学指标

HSP患儿免疫功能改变多表现为免疫功能紊乱，在体液免疫中，B淋巴细胞活化导致IgA过度产生，并形成免疫复合物，沉积于小血管上，引起炎症反应；在细胞免疫中，通常表现为T细胞亚群功能低下、T细胞过度活化和Th1/Th2失衡[14]。在关宇等(2018年)和韦祝等(2017年)的研究中均显示，免疫学指标(如IgG、IgA、IgM、C3、C4)的水平在复发组及非复发组间具有统计学差异。

2.7.6 25-羟维生素D水平

有研究发现，25-羟维生素D在免疫调节方面有新的重要功能，其可促进外周血单个核细胞(PBMC)向巨噬细胞分化，使T淋巴细胞向Th2细胞分化，并产生细胞因子，抑制T淋巴细胞凋亡[15]。黄树平等(2017年)的研究指出，在出院后1、3、5个月时，HSP复发组的25-羟维生素D水平均低于无复发组，提示血清25-羟维生素D水平与HSP复发密切相关。

2.7.7糖皮质激素及血液灌流治疗

此外，在HSP治疗中常应用糖皮质激素及血液灌流，虽然糖皮质激素有强大的抗炎作用，但并未发现其有降低HSP复发率的作用[16]。李莎等(2018年)的研究显示，血液灌流治疗可缓解重症HSP患儿的临床症状，但尚未发现对轻症或重症HSP患儿皮疹复发及肾脏损伤有预防作用，因此建议血液灌流仅用于重症HSP的辅助治疗。

3小结

综上所述，HSP的复发率近年来有所增长，其发病率在15.0%～71.8%之间，首次复发时间最短为1周，最长可为2.5年，复发症状以皮疹、肾脏受累最常见。通过对既往文献的学习，本文主要发现发病年龄、过敏性疾病、食物不耐受、早期皮疹反复及持续时间长、胃肠道并发症、肾损害、抗链球菌溶血素O阳性、嗜酸性粒细胞升高、血小板参数异常、免疫学指标异常、25-羟维生素D水平降低均可能与HSP复发相关，这些因素均可能通过影响HSP的免疫机制或炎症机制而导致发病。因此，通过对这些HSP复发相关因素的早期识别，提前干预，如预防感染、避免剧烈活动、控制饮食、口服免疫调节剂等，避免可能进展为慢性肾损伤，从而改善患儿的远期预后。此外，关于这些相关因素导致HSP复发的机制仍需进一步研究验证。