rhGH治疗特发性矮身材患儿的疗效及对IGF-1水平的影响

刘鸿丽，张 晶，李风侠

(西北妇女儿童医院儿内科，陕西 西安 710061)

特发性矮身材(idiopathic short stature，ISS)是儿童时期身材矮小的常见类型，其外观身材匀称，自幼较同性别正常同龄儿矮、年生长速率减慢[1]，生长激素激发试验峰值≥10μg/L，目前尚未见导致身材矮小的明确病因。近年来重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)在ISS的治疗中引发广泛关注，其可有效促进机体骨骼肌肉生长、调节内分泌水平[2]。本研究观察分析了基因rhGH治疗ISS患儿的临床效果，探讨治疗前后血清胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平的变化情况，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2017年1月至2019年12月在西北妇女儿童医院就诊并确诊的4～10岁ISS患儿83例，根据治疗情况分为对照组37例(仅采用营养支持治疗)和治疗组46例(在营养支持治疗的基础上使用rhGH治疗)。对照组中，男21例，女16例，平均身高(107.02±9.36)cm，平均骨龄(bone age，BA)(6.02±1.34)岁，平均生长速率(growth velocity，GV)(4.13±1.17)cm/年；治疗组中，男29例，女17例，平均身高(106.58±6.12)cm，平均BA(5.89±1.22)岁，平均GV(4.08±1.03)cm/年。

1.2纳入标准

所有患儿均符合《儿科内分泌与代谢性疾病诊疗规范》中关于ISS的诊断标准。①身高低于同年龄、同性别、同种族正常儿童平均身高的2个标准差(2SD)或第3百分位数，出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围，BA落后于实际年龄；②两种不同药物激发试验生长激素(growth hormone，GH)峰值均≥10μg/L，未发现明确导致身材矮小的病因；③患儿及家长的治疗依从性良好，坚持治疗随访至少12个月，临床资料完整者。

1.3排除标准

①有明确病因的继发性矮身材者，如营养性疾病、骨骼发育异常、垂体病变、染色体疾病等；②出生时是足月低体重儿或早产儿；③患有严重心功能不全、肝肾疾病及基因rhGH使用说明书中有明确禁忌症者；④曾接受过GH治疗的患儿。

1.4治疗方法

1.4.1对照组的治疗方法

采用营养支持治疗，改善生活方式，制定合理饮食、运动方案，保证充足睡眠，坚持治疗观察12个月，监测对比患儿治疗前后的身高变化、GV、BA及血清IGF-1水平。

1.4.2治疗组的治疗方法

在营养支持治疗基础上，依据患儿及家长的治疗意愿，签署治疗知情同意书，联合使用rhGH(国药准字S20000001)治疗，按0.15IU/kg，每日睡前半小时皮下注射1次，坚持治疗随访12个月以上，监测身高变化、GV、BA及血清IGF-1水平，并依据rhGH治疗规范要求，定期复查血糖、甲状腺功能等指标。

1.5评价指标

对比分析两组治疗前后的身高变化、GV、BA及血清IGF-1等指标，并观察rhGH治疗后的不良反应。①采用同一儿童身高测量仪，由经过培训的固定人员在相同时间点(上午8—9点)测量比对身高变化情况、评估GV；②由影像科专业人员拍摄左手腕关节X线片，由影像科医师和专科医生采用双盲法独立完成阅片，以同年龄同性别标准图谱为主，采用(Greulich-Pyle，GP)图谱法评估BA；③血清IGF-1的检测采用化学发光法。

1.6统计学方法

2结果

2.1两组患儿治疗前后的GV和身高情况

治疗前，两组患儿的GV、身高比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；治疗12个月后，治疗组患儿的GV、身高均显著高于对照组，且两组患儿的GV、身高均较治疗前显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿治疗前后GV和身高的比较Table 1 Comparison of growth velocity and height between the two groups before and after

2.2两组患儿治疗前后的BA和血清IGF-1水平情况

治疗前，两组患儿的BA、血清IGF-1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；治疗12个月后，两组患儿的BA比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而治疗组的血清IGF-1水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12个月后，两组患儿的BA与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，而两组患儿的血清IGF-1水平均显著高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后BA和血清IGF-1水平的比较Table 2 Comparison of bone age and IGF-1 levels between the two groups before and after

2.3药物不良反应情况

在接受rhGH治疗的患儿中，有3例出现游离甲状腺激素(free thyroxine，FT4)水平波动，由正常均值降至正常低限，2～3个月后自行恢复正常，故未予补充替代治疗。其他未见不良反应，总体安全性良好。

3讨论

3.1血清IGF-1水平对ISS的临床意义

ISS占儿童身材矮小症的60%左右，机体GH在正常水平，无潜在病理状态，不伴有全身性的、营养性的、染色体的、内分泌遗传代谢等疾病[4]。近年来，我国ISS患儿数量逐年上升，相关统计表明，男性患有该疾病的概率为4.9%，女性为4.3%[5]，除身高发育落后外，其还会影响患儿的认知及自尊心，引发儿童出现自信心不足、社会交往退缩等问题。ISS的病因尚不完全明确，未合并潜在病理状态，考虑可能是一种多基因疾病[6]，存在GH分泌量减少、GH分子异常及GH启动子功能障碍、SHOX基因缺陷等。现代医学表明，下丘脑-生长激素-IGF-1轴对促进GH分泌至关重要，在胎儿期到青春期的发育中发挥着重要的调控作用[7]。此外，有研究也已证实GH/IGF-1轴的功能紊乱、相关基因异常也将导致生长发育障碍[8]。临床观察发现，ISS患儿体内的血清IGF-1水平低于正常范围，其生长动力减弱，从而出现GV减慢、身材矮小；IGF-1是胰岛素样生长因子(IGFs)中促进儿童生长的主要因子，其合成取决于GH，垂体前叶分泌的GH刺激肝细胞释放IGFs，并以内分泌方式作用于靶细胞，促进骨骺板软骨细胞的分化和增殖，介导GH促进骨骺板的生长效应[9]，而IGF-1对垂体GH的分泌也具有负反馈调节作用。因此GH是调节外周血IGF-1水平的主要因素，血清IGF-1水平也随GH的分泌状态而发生变化。患儿体内IGF-1的不足，为rhGH治疗ISS提供了理论基础。

3.2 rhGH治疗ISS患儿的效果评价及安全性分析

本研究治疗随访了83例ISS患儿，治疗组和对照组患儿治疗前身高均在相应年龄平均身高的-2SD或第3百分位数以下，其中对照组37例患儿，采用营养支持等治疗随访1年，其身高、GV、血清IGF-1水平均较治疗前有所改善，与儿童生长发育期身高的自然增长、营养强化及生活方式的改善等有关，但对于矮身材儿童身高的追赶作用有限，仍明显落后于正常同龄儿。治疗组46例ISS患儿在营养支持基础上联合rhGH治疗，治疗后的身高、GV及血清IGF-1水平均得到明显提高，尤其是GV，由治疗前的(4.08±1.03)cm/年增加至治疗后的(9.85±1.72)cm/年，身高及血清IGF-1水平已接近或达到同性别同年龄正常儿童的平均水平，而BA变化差异无统计学意义，原因在于GH是脑垂体前叶分泌的肽类，并不会影响患儿骨成熟的正常发育，不会导致患儿的生长发育进程异常提前[10]。

本研究显示，对ISS患儿应用rhGH治疗能显著改善其GV，明显提高患儿体内血清IGF-1水平，更好地促进身高增长。机理在于IGF-1可提高机体能量代谢水平并作用于GH，促进骨骼肌肉生长，从而提高GV[11]。Sundström等[12]动物实验也证实了机体正常生长期血液中必需保证一定水平的IGF-1，在小鼠生长激素受体(growth hormone receptor，GHR)失活性突变时，外源性增加血中IGF-1水平可显著改善线性骨生长。在临床治疗中，血清IGF-1水平变化也可被作为ISS患儿的效果评价指标及rhGH治疗剂量调整的参考指标[13]。本研究接受rhGH治疗后的总体安全性良好，除个别患儿甲状腺激素水平有小范围波动外，未发现其他不良反应，长期应用的有效性及安全性尚待进一步观察研究。

3.3 rhGH在临床中的应用前景

有研究显示，rhGH作为一种新型ISS治疗的药物，在提高血清IGF-1水平、改善GV的同时，还能够加速蛋白质合成，使骨体积、骨矿物密度及骨矿物含量得到显著提高，能够促进长骨进行生长[14]。国外研究也证实rhGH对骨骼发育的促进作用主要是通过IGF-1介导的，在rhGH刺激下启动合成[15]。另有研究发现，GH还广泛存在于下丘脑、小脑、海马体及大脑皮层等部位，参与大脑神经系统结构的发育、增殖与分化、神经保护与神经重生等[16]。此外，IGF-1可穿透血脑屏障，从而影响到认知功能[17]。ISS患儿在应用rhGH治疗后，在身高明显改善的同时血清IGF-1水平相应提高，其记忆功能、专注力、疲劳感、睡眠障碍、幸福感等均有所改善。相信未来，基因rhGH在临床中的应用会更加广泛。