糖尿病足感染发病机制及抗感染治疗的研究进展

余海洋 叶新华 苏 丹 贾中芝

（南京医科大学附属常州第二人民医院 1.介入血管科，2.内分泌科，3.药剂科；江苏 常州 213003）

糖尿病足感染（DFI）是指糖尿病导致的神经、血管病变以及细菌和（或）真菌感染引起的足部溃疡及感染等相关病变，它显著增加了糖尿病患者的住院风险、截肢风险和死亡风险[1]。随着居民生活质量的不断提升，以及糖尿病患者人数的持续增加，我国DFI患者的数量也逐年增多，50岁以上的糖尿病患者中，糖尿病足溃疡的发病率高达8.1%，其中约40%~70%的糖尿病足溃疡的患者就医时已经发生了感染，总截肢率高达19.0%[2-4]。为了进一步了解并掌握DFI的发病特点，从而给予患者更好的救治，本文就DFI发病机制及抗感染治疗的研究进展综述如下。

1 DFI的流行病学特点

全球范围内有近4.35亿糖尿病患者，其中预计约有1.48亿人在糖尿病的基础上罹患糖尿病足[5]。超过50%的糖尿病足会因感染而形成DFI，因此，有近7 500万糖尿病患者可能进展为DFI[6]。开放性伤口是形成DFI的最主要危险因素，它们通常为神经性溃疡[1]。与皮肤完整的糖尿病患者相比，存在开放性伤口的患者发生DFI的风险增加了2 000倍[1]。导致DFI的其他危险因素还有高龄、血糖长期控制不佳、外周动脉疾病、外周神经病变、下肢截肢、肾功能不全等[1,7]。起病时的DFI常表现为浅表感染，但随着时间的推移，病原菌可侵入皮下组织，包括筋膜、肌肉、肌腱、关节甚至骨组织。在解剖学上足部的多处纵行腔隙会加快感染的蔓延发展。临床上DFI可有不同的表现形式并累及相关的组织结构，如甲沟炎（累及趾甲周围的软组织）、蜂窝织炎（累及真皮和皮下脂肪）、肌炎（累及肌肉）、坏死性软组织感染（累及皮下脂肪、肌肉、筋膜）、化脓性关节炎（累及关节）、肌腱炎（累及肌腱）、骨髓炎（累及骨骼）。

2 DFI的发病机制

DFI的发病机制极其复杂，是动脉病变、神经病变、异常生物力学改变、免疫系统病变、骨关节病变以及其他因素等多种因素共同作用的结果[8]。在通常情况下，局部的细菌和（或）真菌突破皮肤屏障，进入皮下组织，引起局部组织感染，但在少数情况下也可为病原菌经血行的途径传播至下肢从而引起的组织感染。

2.1 神经病变 绝大多数DFI为神经性糖尿病足，即神经病变主导了DFI的发生与发展过程。下肢的神经病变主要包括感觉神经病变、自主神经病变、运动神经病变，均是由长期高血糖引起的慢性神经病变。感觉神经病变会导致肢体末梢的保护性感觉功能减退甚至消失，导致患者行走过程中异常的生物力学改变，使足部软组织产生异常负荷致骨关节损伤和（或）畸形（骨关节病变），最后在外部的压力和摩擦力的共同作用下发生足部软组织损伤、溃疡[8]。自主神经病变会造成皮肤温度调节、排汗调节和血运调节功能减退或丧失，足部组织柔韧性降低，形成厚的胼胝，而厚的胼胝容易破损、开裂，进而增加感染的风险[8]。排汗能力的减弱或丧失严重阻碍了局部组织的再水化过程，引起组织破坏加重，使得深部组织更利于细菌的定植。运动神经病变会使足内侧肌挛缩并导致典型的畸形—爪状趾，跖趾关节的过伸运动会增加跖骨头的压力，致使该部位的组织更易形成溃疡，同时近趾间关节屈曲造成突起的趾间关节背侧区与趾尖跖侧区形成溃疡的风险也会增加。

2.2 动脉病变 下肢血管及自主神经病变对血运调节能力的影响在DFI的发病过程中发挥着关键作用。它们共同致使足部供血不足，甚至局部组织缺血、坏死，这不但促进了DFI的发生、进展，还极大地削弱了伤口的愈合能力。缺血还会限制免疫细胞到达感染部位，加速了感染灶的进展[6]。另外，氧分压降低、高血糖、营养不良等均可引发足部组织酸积聚、高渗、低效无氧代谢，此环境更加利于病原菌的生长与繁殖。同时，缺血还限制了抗生素的运输，降低了对病原菌的杀伤效率，引起足部软组织感染的加剧，甚至形成严重的骨髓炎。

2.3 免疫系统改变 长期的高血糖会导致患者的免疫功能低下。研究证实，糖尿病患者血液中的多形核白细胞存在多种缺陷，如趋化性受损、吞噬及杀伤微生物的活性降低等[9]。从糖尿病患者的血液中分离的单核细胞和巨噬细胞对病原菌的吞噬能力也有一定程度的降低，且活性氧物质释放减少，对微生物的杀灭能力下降[10]。另外，糖尿病患者血液中的树突状细胞迁移至区域淋巴结的能力有一定减弱[11]。虽然高血糖与受损的免疫细胞表型的相关性已得到证实，但其具体机制仍需进一步研究[12]。

3 DFI的分级与评估

DFI一旦确诊，应根据国际糖尿病足工作组或美国感染病学会（IWGDF/IDSA）评级系统[13]对其分级（表2）。

表2 DFI的IWGDF/IDSA评级系统[13]

对DFI的评估主要包括伤口、患足、患者的三级评估。对伤口的评估围绕是否伴有感染，重点观测局部皮肤的红、热、疼痛、肿胀、变硬以及脓性分泌物等，若无以上表现，则排除感染。对患足的评估主要在于伤口周围的情况，明确伤口周围组织是否存在感染、坏死等，另外，还包括引起患足感染的其他因素，如创伤、骨折、痛风、血栓等；还应充分考虑患足的生物力学、神经和血管系统的异常，这些异常均是提示DFI发生的潜在风险。最后，对患者的整体进行状况的评估也至关重要，尤其是患者是否有全身炎症反应。DFI的评估与治疗流程见图1。

图1 DFI的评估与治疗流程图

4 病原菌的分布特点

在全球范围内，DFI的主要致病菌为革兰氏阳性细菌，特别是金黄色葡萄球菌[14]；在国外，DFI最多见的致病菌是金黄色葡萄球菌，其次是铜绿假单胞菌以及大肠埃希菌；其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占31%，假单胞菌占21%，另外约38%的菌株为可产生超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯菌[15]。

在我国，DFI的致病菌中革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌比例相当[16]，排在前5位的分别是金黄色葡萄球菌（17.1%）、铜绿假单胞菌（13.1%）、奇异变形杆菌（9.8%）、大肠埃希菌（9.3%）、凝固酶阴性葡萄球菌（8.3%）[17]。通常，浅表DFI以革兰氏阳性菌感染为主，其次是革兰氏阴性菌和真菌，而深部的DFI则以革兰氏阴性菌为主，其次是革兰氏阳性菌和真菌[18]。单纯神经性DFI以革兰氏阳性球菌为主，缺血性DFI和混合型溃疡又以革兰氏阴性菌为主[19]。近些年，随着第3代头孢菌素的广泛应用，DFI的细菌谱发生了新的变化：革兰氏阴性细菌的占比不断升高的同时，真菌的占比也有一定程度的升高[20]。

5 抗菌治疗

以往临床医师多依赖既往经验使用抗菌药物，而非根据药物敏感试验结果，这导致我国抗生素使用率（约70%）显著高于世界卫生组织推荐的抗生素使用率（30%）[21]。DFI根据感染的深度分为浅溃疡、深溃疡以及坏疽，必须选择针对性的抗菌药物[22]。浅溃疡主要选用针对革兰氏阳性菌抗菌谱较窄的抗生素，而深溃疡则选用对革兰氏阴性细菌敏感的抗生素[18,22]。坏疽主要是以革兰氏阳性杆菌为主的混合性细菌感染，也可合并厌氧菌感染，所以应联合使用抗生素，推荐以β-内酰胺类的广谱抗生素联合抗厌氧菌药物[22]。抗感染治疗虽然不能替代外科清创，但抗感染治疗在DFI的治疗过程中依然处于核心地位。因此，一旦确诊DFI，应根据IWGDF/IDSA分级来给予对应的抗菌治疗。

5.1 抗菌治疗的原则 根据我国糖尿病足防治指南（2019版），抗生素的选择需要结合致病菌及其药敏结果、感染的严重程度、不良反应、药物之间的相互作用、目前的证据、本单位可用的抗菌药物及费用等多方面因素，来进行综合的判断。此外，抗菌药物的选择应遵循降阶梯原则[17]。

5.2 抗菌治疗的途径 目前，理想的给药途径仍存在较大的争议。虽然局部治疗具有理论上的优势，但仍缺乏可靠的证据支持。因此，口服及静脉滴注仍然是最常用的给药途径。文献证实，口服抗生素对皮肤、软组织感染及骨髓炎均有效[23]。虽然支持口服抗生素治疗DFI的证据较少，但目前也无法证明经静脉途径给药更具优势。对于轻度感染，只需口服抗生素；对于中度感染，口服抗生素或短期静脉给药后改为口服抗生素为最佳选择；对于严重感染，建议首先给予静脉滴注抗生素治疗，待症状缓解后序贯以口服抗菌药[24]。

5.3 抗菌治疗的疗程 对于不同严重程度的DFI，抗生素使用的最优疗程仍不明确。根据我国糖尿病足防治指南（2019版）：轻度DFI患者，抗生素治疗的疗程一般为1~2周；中、重度感染患者，一般为2~3周；部分重度感染患者可延长至4周，如果4周后仍存在感染，应对患者整体状况及创面严重程度进行重新评估，对于缺血严重的轻度DFI以及合并缺血的中、重度DFI患者，需延长使用抗菌药物1~2周，这样的治疗方法可以增加溃疡的修复率，降低复发率、截肢率及病死率[17]。

5.4 细菌耐药的问题 细菌耐药性的问题愈发严重，在一项纳入519例患者的754株病原菌的分析中，多重耐药菌占比为16.5%[20]；在另一项纳入418例患者的718株病原菌分析中，多重耐药菌占比为16.2%[25]。导致细菌耐药的危险因素有：① 过去的半年内使用过抗生素（尤其是同一感染病灶）；② 频繁住院和（或）长期护理；③ 存在多种合并症；④ 足部伤口长时间不愈（> 30 d）；⑤ 存在慢性感染（如骨髓炎）；⑥ 既往感染过耐抗生素的病原体[7,26]。此外，生物膜形成是导致抗生素耐药的重要驱动因素，它可以屏蔽抗生素；而外科清创可以破坏或去除生物膜，从而降低抗生素耐药的发生率[27]。

5.5 合并骨髓炎的治疗 如果为简单的前足骨髓炎，则无外科治疗指征，推荐单纯使用抗生素治疗[2]。如骨髓炎合并软组织感染，则应评估是否需要外科处理。骨髓炎患者需采用静脉滴注抗生素，然后转为口服抗生素维持，应选择骨渗透性好的抗生素，如克林霉素、β-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类。部分慢性骨髓炎患者口服抗生素的疗效并不比静脉滴注抗生素差[2]。通常情况下，骨髓炎的疗程不超过6 周，如果2~4周抗感染后无明显改善，则需要进行骨活检及骨培养，必要时更换抗生素或进行外科手术。如所有的骨质被切除，且无软组织感染，则抗生素使用时间应小于1周[2]。

6 结 论

近年来，DFI的发病率逐年上升，由于动脉病变、神经病变、异常生物力学改变、免疫系统病变以及骨关节病变等多种因素共同作用，从而诱导了DFI的发生、发展。确诊DFI后应对其进行分级，并在治疗前对伤口、患足和患者进行详细的评估。在我国，引起DFI的常见病原菌为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，且二者占比大致相当，应根据降阶梯的原则给予抗菌治疗，给药途径和疗程应根据DFI分级及患者的症状和体征确定。只有熟练掌握了DFI发病机制及抗感染的相关知识，才能更好地治疗DFI，使此类患者获益。