不同剂量左旋甲状腺素对妊娠合并亚临床性甲状腺功能减退症患者甲状腺功能和叶酸水平及母婴结局影响的观察

宋海青 尹 妮

（安阳市第六人民医院产二区，河南 安阳 455000）

妊娠期由于内分泌环境的改变、甲状腺激素代谢的变化、自身免疫状态的改变，有部分孕妇出现亚临床性甲状腺功能减退症（亚甲减）。这类孕妇由于甲状腺功能减退，甲状腺素合成和分泌减少或者外周组织的作用减弱，增加了子痫前期、胎盘早剥、心力衰竭、流产及胚胎停止发育等风险。临床上，针对妊娠合并亚甲减患者常采用小剂量左旋甲状腺素（L-T4）治疗，可改善甲状腺激素水平，但可能导致早产或流产[1]。有研究显示，大剂量L-T4可调节妊娠合并亚甲减患者的血脂和叶酸水平，改善妊娠结局[2-3]。本研究主要探讨不同L-T4治疗剂量对妊娠合并亚甲减患者甲状腺功能、叶酸水平及母婴结局的影响，以期为临床和科研提供参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性研究方法。选取安阳市第六人民医院2018年7月—2020年9月93例妊娠合并亚甲减患者为研究对象。病例纳入标准：①24～35岁的妊娠妇女；②入院时体质量51～67 kg；③经血清学、甲状腺超声等检查，符合《妇产科学（第9版）》[4]中亚甲减的诊断标准；④患者及其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①身体质量指数≥25 kg/m2；②有其他内分泌疾病或代谢性疾病；③伴有肿瘤或血液疾病；④精神异常者。本研究无脱落病例。按照随机数字表法分为对照组和观察组。对照组46例，年龄24～32岁，平均（29.65±2.32）岁；入院时体质量51～67 kg,平均（58.52±4.31）kg；孕周11～20周，平均（16.48±2.15）周；初产妇31例，经产妇15例。观察组47例，年龄26～35岁，平均（30.17±2.15）岁；入院时体质量51～67 kg,平均（58.43±4.16）kg；孕周11～20周，平均（16.51±2.09）周；初产妇33例，经产妇14例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经我院医学伦理委员会审核批准（伦理审批号：20180719）。

1.2 亚甲减治疗方法 两组孕妇均依据患者血清促甲状腺激素（TSH）水平口服不同剂量的L-T4（常州康普药业有限公司，国药准字H20030502）治疗：TSH水平＜8.00 mU/L者，观察组给予75 μg/d， 对 照 组 给 予 50 μg/d；TSH 水 平8.01～10.00 mU/L者，观察组给予100 μg/d，对照组给予75 μg/d；TSH水平>10.00 mU/L者，观察组给予125 μg/d，对照组给予100 μg/d，每日1次。每4周复查1次甲状腺功能，依据血清TSH水平调整L-T4剂量，当TSH水平处于正常范围时，维持调整后的剂量直到分娩。依据2011年《美国甲状腺协会妊娠和产后甲状腺功能疾病诊治指南》[5]，TSH治疗目标：4～12孕周时，TSH为0.1～2.5 mU/L；13～24孕周时，TSH为0.2～3.0 mU/L；＞24孕周，TSH为0.3～3.0 mU/L。随访至新生儿出生6个月。

1.3 观察指标 ①血清TSH、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、叶酸水平：抽取清晨空腹肘静脉血3 mL，3 700 r/min离心8 min，分离血清，使用全自动化学发光检测仪（博科BKI1100型）测定TSH、FT3、FT4水平；使用放射免疫试剂盒（上海信帆生物科技有限公司）测定叶酸水平。②新生儿发育水平：使用贝利婴幼儿发育量表（BSID）对两组新生儿出生6个月后的发育水平进行评定，包括智能发育指数（MDI）以及运动发育指数（PDI），每项分数0～100分，分数越低表示新生儿发育状态越差。③母婴结局：比较两组流产、剖宫产、早产、胎儿宫内窘迫、低体重儿等母婴结局情况。④药物安全性：比较两组治疗期间包括心悸、失眠、多汗等的发生情况。

1.4 统计学方法 使用SPSS 23.0统计学软件，计量资料符合正态分布，用表示，使用t检验进行组间比较；药物安全性和母婴结局等计数资料采用例数和百分数（%）表示，使用χ2检验进行组间比较。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 甲状腺功能和叶酸水平 两组患者治疗前、分娩后的FT3、FT4水平差异无显著统计学意义（P>0.05）；两组患者分娩后的TSH水平均较治疗前降低，且观察组分娩后的水平显著低于对照组（P<0.05）；两组叶酸水平均较治疗前升高，且观察组分娩后的叶酸水平显著高于对照组（P<0.001）。见表1。

表1 不同剂量L-T4治疗前后亚甲减孕妇甲状腺激素和叶酸水平的比较（ ）

2.2 新生儿发育水平 观察组出生6个月后MDI和PDI评分高于对照组（P<0.001）。见表2。

表2 两组新生儿发育水平比较（,分）

2.3 母婴结局 观察组的剖宫产率为6.38%，不良母婴结局发生率为10.64%，与对照组（分别比15.22%和23.91%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。早产、流产、胎儿宫内窘迫和低体重儿，对照组分别有4例、2例、3例和2例，观察组分别有2例、1例、1例和1例。见表3。

表3 不同剂量L-T4治疗前后亚甲减孕妇母婴结局的比较[例(%)]

2.4 药物安全性 对照组患者出现1例心悸和1例多汗；观察组患者出现2例失眠、1例心悸和1例多汗。观察组的不良反应发生率（8.51%，4/47例）高于对照组（4.35%，2/46例），但差异无显著的统计学意义（χ2=0.155 9，P=0.692 9）。

3 讨 论

在妊娠过程中，由于胎盘的分泌作用而产生的大量妊娠相关激素刺激孕妇的下丘脑-垂体-甲状腺轴，影响甲状腺激素的分泌释放。人体中发挥作用的甲状腺激素主要是总三碘甲腺原氨酸，而80%的总三碘甲腺原氨酸是由总甲状腺素转变而来，L-T4即为人工合成的甲状腺素。

合并亚甲减的孕妇，机体代谢速率变慢，胃酸分泌减少，胃肠道蠕动减慢，致使胃肠吸收不良，引起机体内叶酸缺乏。小剂量L-T4治疗虽能在一定程度上补充甲状腺激素水平，但由于剂量相对较低，对叶酸代谢的调节程度不高[6]。大剂量L-T4可持续而稳定地转化为总三碘甲腺原氨酸，使患者体内的甲状腺激素水平得到充分补充，激发下丘脑-垂体-甲状腺轴，有效调节血清甲状腺激素水平，改善甲状腺功能；甲状腺功能的改善还促进了机体叶酸的分泌，调节叶酸水平[7]。本研究结果显示，观察组孕妇分娩后的TSH水平显著低于对照组，叶酸水平显著高于对照组，表明大剂量L-T4可改善妊娠合并亚甲减孕妇的TSH和叶酸水平。

妊娠早期，胎儿生长发育所需要的甲状腺激素完全由母体供应。从孕中期的第12周到第20周，胎儿的甲状腺功能逐渐形成，但甲状腺激素的主要来源仍然是母体。如果亚甲减孕妇的甲状腺激素水平处于持续低下状态，胎儿脑发育将会受到影响[8]。小剂量L-T4治疗可对亚甲减孕妇机体甲状腺激素有所调节，但剂量相对不足，有可能无法满足胎儿生长发育过程中所需的甲状腺激素水平，致使对新生儿发育水平的改善程度不高[9-10]。大剂量L-T4治疗利于甲状腺激素水平的调节，为胎儿提供充足的甲状腺激素，可增加儿茶酚胺的作用，改变营养物质代谢，加速细胞内氧化过程，增加酶活力，促进蛋白质合成，为胎儿生长发育提供物质基础，促进胎儿的脑部发育；甲状腺激素水平的改善可促进叶酸的代谢，而叶酸增加促使胎盘细胞bcl-2的表达增加，避免胎盘细胞的过度凋亡，利于胎盘的稳定，为胎儿发育提供充足营养；定期检测甲状腺激素，调整L-T4剂量，可降低甲状腺激素、叶酸水平等因素对胎儿发育的影响，改善新生儿发育水平[11]。本研究中观察组患者分娩的婴儿出生6个月后MDI、PDI评分显著高于对照组（P<0.001），提示大剂量L-T4较小剂量更能促进妊娠合并亚甲减孕妇的新生儿发育。

甲状腺激素的缺乏使骨髓组织功能发生变化,造血功能出现障碍。小剂量L-T4可相对降低不良反应发生率，增加机体血清甲状腺激素水平，减轻造血功能的抑制作用，增加血红蛋白携氧量，但母体内氧含量可能不能满足胎儿所需而导致慢性缺氧的发生，诱发胎儿早产[12]。大剂量L-T4通过有效提高孕妇血清甲状腺激素水平，显著减轻低甲状腺激素状态对造血功能的抑制作用，提高红细胞生成素的水平，避免贫血，提高血红蛋白的携氧能力，改善因血红蛋白携氧量减少所引起的摄氧量水平降低，减少因胎儿慢性缺氧所致早产、宫内窘迫、胎盘早剥和流产的发生风险[13-14]。孕晚期时，胎儿发育所需的甲状腺激素不再主要来自于母体，且因前期对亚甲减的治疗中L-T4剂量相对较大，孕妇可能出现失眠、多汗等，随着亚甲减的有效治疗及L-T4剂量的调整，不良反应相应减少[15]。我们的结果显示，观察组的剖宫产率、不良母婴结局发生率和不良反应发生率与对照组比较差异均无统计学意义，表明两种方案治疗妊娠合并亚甲减安全性相近，大剂量L-T4并不会增加剖宫产及不良母婴结局的发生。

综上所述，大剂量L-T4治疗妊娠合并亚甲减，可改善母婴结局，调节血清甲状腺激素和叶酸水平，调控新生儿发育水平，有较高安全性，疗效优于小剂量L-T4治疗方案。

妊娠是一个漫长的过程，药物剂量不仅仅关系到疾病的后续治疗效果，更关系到母婴安全，且随着疾病好转，原有的剂量可能并不适用于后期治疗，只有严格把控好剂量，才能达到更好的治疗效果。本研究中根据孕妇TSH水平选用3种剂量L-T4，并根据不同孕周的TSH水平标准调整L-T4剂量，满足患者在不同疾病状态下的治疗需求，从而保证母婴安全。