黄永生教授治疗慢性心力衰竭的用药规律研究*

靳宏光 张天时 柳春辉

（1.长春中医药大学附属医院，吉林 长春 130021；2.长春中医药大学，吉林 长春 130117）

心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损所致的一组复杂临床综合征，为各种心脏病的严重和终末阶段，是最重要的慢性心血管病症［1］。根据心衰发生的时间、速度，分为慢性心衰和急性心衰［2］。黄永生教授是全国首届名中医，长春中医药大学终身教授，博士生导师，全国第三、四、五、六批师承指导教师，从医50余年，治疗慢性心力衰竭经验颇丰。本研究依托中医传承辅助平台，通过对黄永生教授近10年治疗慢性心力衰竭的有效病案进行收集整理，总结黄永生教授治疗慢性心力衰竭的用药规律，以期为临床治疗及新药新方开发应用提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源 收集整理黄永生教授2010年1月至2019年12月于长春中医药大学附属医院国医堂门诊诊治慢性心力衰竭的有效病例，共纳入318首处方，181味药。

1.2 诊断标准 参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［2］中慢性心衰诊断标准执行。

1.3 数据库建立 应用中医传承辅助平台（V2.5）（由中国中医科学院提供）。录入所有患者的姓名、性别、年龄、四诊、诊疗等信息，采用单人录入、双人审核，确保数据准确，建立黄永生教授治疗慢性心力衰竭的医案数据库。

1.4 数据处理 “中医传承辅助平台V2.5”以方剂分析为突破点，集成关联、规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等数据挖掘方法，可实现“数据录入→数据管理→数据查询→数据分析→分析结果输出→网络可视化展示”等功能。方剂分析主要体现在两个方面：一是根据方剂数据集发现用药规律，另一方面是根据方剂数据集使用数据挖掘算法获取一个新的方剂，即新方生成。方剂用药规律以规则分析为核心处理算法，能够根据支持度和置信度，确定用药模式和用药规则，新方生成使用信息熵为度量，同时又针对中医特点进行了进一步的改进，能够确定药物之间的关联系数，采用聚类算法，最终生成新方［3-4］。

2 结 果

2.1 用药频次 采用中医传承辅助系统“组方分析”中“频次统计”功能，统计方剂中药物出现的频次。共计筛选出黄永生教授治疗慢性心力衰竭门诊处方中所涉及的181味中药，结果显示，出现频次≥30的中药有39味，见表1。排在前15位的依次是砂仁、丹参、制附子、酸枣仁、桂枝、磁石、炙甘草、牡蛎、山茱萸、干姜、龙骨、降香、黄芪、高丽参、蝉蜕。

2.2 组方规律 见表2～表3。利用中医传承辅助平台（V2.5）中的组方规律，设置支持个数为200，置信度为0.9，以药物组合出现频次进行降序排列，共有24个频次≥200次的药对。利用方剂规则分析所得药对，其含义为当出现“→”左侧药物时，出现右侧的药物概率，共得到关联规则32条。

2.3 核心药物网络展示图 利用“网络展示”功能得到核心药物网络展示图，见图1。共19味中药，分别为砂仁、丹参、制附子、酸枣仁、桂枝、磁石、炙甘草、牡蛎、山茱萸、干姜、龙骨、降香、黄芪、高丽参、蝉蜕、僵蚕、檀香、白术、苍术。

2.4 方剂组方规律 见表4～表5，图2。基于复杂系统熵聚类，利用系统改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，设置相关度为8，惩罚度为2，演化出药物核心组合1、2各6个及新处方4首。

3 讨 论

据统计，发达国家心衰的患病率为1.5%～2.0%，≥70岁人群患病率≥10%［5］。而根据《中国心血管报告2017》发布的数据，推算中国现有心力衰竭人数450万，且患者数量处于不断增长状态，形势严峻［6］。慢性心衰患者5年存活率为50%左右，而10年存活率仅为 10%［7］。心衰属中医学“喘证”“水肿”“心水”“心悸”“痰饮”等范畴，为本虚标实、虚实夹杂之证，其本虚以气虚为主，常可兼见阳虚、阴虚，标实可见血瘀、痰饮等［8］。

表1 使用频率≥30次的中药

表2 用药模式频率

中医传承辅助平台将一般统计法、关联规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类等分析方法加以集成，可以实现数据的录入、保存、提取和统计分析等功能，有利于名医经验的分析总结［9］。本研究运用中医传承辅助平台（V2.5）分析了全国首届名中医黄永生教授治疗慢性心力衰竭的用药规律及特点。

表3 关联规则分析

图1 核心药物网络展示

表4 基于复杂系统熵聚类的核心组合

3.1 组方分析 应用平台“频数分析”研究结果显示，黄永生教授治疗慢性心力衰竭常用砂仁、丹参、制附子、酸枣仁、桂枝、磁石、炙甘草、牡蛎、山茱萸、干姜、龙骨、降香、黄芪、高丽参、蝉蜕等药。“用式模式频率”中显示，出现组合频次在前10位的药对分别为丹参，砂仁；制附子，酸枣仁；砂仁，制附子；丹参，制附子；砂仁，酸枣仁；丹参，酸枣仁；桂枝，制附子；制附子，磁石；丹参，砂仁，制附子；砂仁，制附子，酸枣仁。“关联规则分析”显示，制附子常与磁石、酸枣仁、丹参、砂仁、桂枝等药物相配。利用“网络展示”功能得到的19味核心药物同使用频次排在前19位的药物刚好吻合。分析这19味中药，大致可分解为四逆汤、参附龙牡救逆汤、来复汤和丹参饮。四逆汤、参附龙牡救逆汤具有温通肾阳以救心阳之功。现代研究显示，四逆汤能有效提高心力衰竭心肌的ATP含量，上调心肌细胞线粒体Mn SOD的活性，降低MDA的水平及肿胀程度，同时能使心肌组织内Ca2+含量上升，CaN活性下降，NFATc/βactin吸光度比值大大降低，说明四逆汤通过改善心肌细胞能量代谢、维持线粒体的完整性、减少心肌细胞的凋亡、抑制CaN-NFAT3信号通路活性等多途径，纠正心力衰竭［10-12］。其君药附子中的去甲乌药碱能增强心肌收缩力，扩张冠状动脉，增加心排血量，降低外周阻力等作用［13-14］。干姜对心肌细胞缺氧缺糖性损伤有保护作用，可改善心室收缩舒张功能，降低外周阻力［15］。炙甘草中含甘草酸、甘草次酸、甘草多糖的多种化学成分，有解毒、抗炎的作用，可减轻附子毒性［16］。

表5 基于熵聚类的新方剂

图2 新方网络展示

黄永生教授认为，心主血脉，血液在脉道中营周不休地运行，主要靠心气以推动，而心阳根于肾阳，心衰的患者由于心之气力衰竭，不能帅血以行，导致周身血行瘀滞，津血同源，血瘀则水津外渗，则见肝脾肿胀。而阳虚膀胱气化失司，水液内蓄外渗，出现浮肿等症，对于慢性心衰患者表现为“虚-瘀-水”相兼为病。黄永生教授提出心衰的病机关键为“心肾阳虚，肺肝血瘀”，所以对于慢性顽固性心衰或心衰患者终末阶段，挽救垂危心阳是治疗的关键。同时，人体阴阳处于平衡状态才能不病，心衰患者本于阳虚，阳生才能阴长，阳虚日久则阴无所长，故阴亦日亏，又由于心衰多反复发病，以及利尿剂、抗生素等的应用，致患者阴液更伤，阳无所依，外越于上。黄永生教授继承和发扬了《黄帝内经》中五味入五脏理论，提出应用“酸、甘”药物治疗心衰病，“甘以缓之，酸以收之”。《素问·脏气法时论》中言“心苦缓，急食酸以收之”，甘味入于心，可补心之不足；酸味入肝，可缓肝急，可滋肝血，更在于实则泻其子，虚则补其母，肝与心为母子之脏，心病，补肝木则心虚可除。故方中以四逆辈回阳救逆，以来复汤以固涩止汗，益气敛阴，其中大剂量山茱萸肉、枣仁酸以收，既养阴又敛阳，龙骨、牡蛎、磁石固涩潜阳，使浮越之虚阳以下潜。心衰终末阶段多属于本虚标实之疾，心气阳不足，无力运血，血行瘀滞，故加高丽参、黄芪大补元气，甘缓以补心气，丹参饮以行气化瘀。在临证中，由于阳虚气化不及，阴津蓄而为水，泛而成邪，如果患者肿甚，尿少，可加淡渗利水之茯苓、泽泻之属，或加峻下利水的商陆、牵牛子、大黄等以急则治标。

3.2 新方分析 基于复杂系统熵聚类，演化出新处方4首。其中方1由降香、砂仁、丹参、三七、檀香组成，效法丹参饮，具有行气化瘀之功。方2由麦冬、生地黄、黑芝麻、阿胶、火麻仁、生晒参、大枣、太子参组成，益气养阴，一方面防利水伤阴，另一方面取张景岳《新方八略引》“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷”之意。方3由附子、干姜、桂枝、磁石、牡蛎、防己、高丽参组成，具有回阳救逆、益气固脱、利水消肿之功效。方4由款冬花、清半夏、地龙、紫菀、炙麻黄、细辛、五味子、紫苏子组成，具有温肺化饮、化痰平喘之功，可用于兼见喉间痰鸣、咳嗽、咯痰者。以上4方疗效有待进一步临床实践加以验证。

综上所述，黄永生教授治疗慢性心力衰竭以温补心肾之阳兼以益气敛阴固脱治其本，行气化瘀利水治其标，佐以化痰平喘之品，临床疗效突出，值得进一步推广。