小剂量含氯泡腾消毒片饮用水导致自身免疫性肝炎样肝损伤1例

刘彦 张宇迪 骆成俊 杜迪 李昊

患者，女，53岁，因“全身皮肤黄染10 d”入院。入院前10 d，无明显诱因出现全身皮肤、巩膜黄染，无陶土色大便，伴恶心，无呕吐，伴腹胀，无腹痛，伴纳差、厌油，无畏寒、发热，无腹泻、黑便。既往无肝炎病史。患者外院肝功能提示：直接胆红素(159.94 μmol/L)，丙氨酸氨基转移酶(756 U/L)，天门冬氨酸氨基转移(728 U/L)；腹部增强CT：肝囊肿。予保肝、补液治疗，患者症状好转，但皮肤巩膜黄染逐渐加重。入院查体：T 36.7 ℃，P 66次/min，R 20次/min，BP 135/79 mmHg，皮肤巩膜中度黄染，无瘀点、瘀斑及出血点，无肝掌蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大，心肺未见明显异常，腹部平坦未见胃肠型及异常蠕动波，无压痛、肌紧张及反跳痛，莫非征阴性，肝脾未触及，未扪及包块。入院后肝功能：直接胆红素(265 μmol/L)，间接胆红素(57.1 μmol/L)，总胆红素(322.1 μmol/L)，丙氨酸氨基转移酶(311 U/L)，天门冬氨酸氨基转移酶(491 U/L)，总胆汁酸(436.6 μmol/L)，碱性磷酸酶(136 U/L)，γ-谷氨酰转移酶(125 U/L)，甲胎蛋白(38.89 μg/L),CA199(68.57 U/mL)；免疫全套：ANA呈弱阳性，免疫球蛋白补体正常；尿胆原(++)，尿胆素(+++)。血常规、肾功、电解质、凝血功能无明显异常。病毒性肝炎血清标志物、非噬肝病毒性肝炎血清标志物、甲状腺功能无明显异常。铁代谢、铜代谢以及α胰蛋白酶阴性。CT及核磁共振结果：未见明显胆道梗阻。

反复追问病史，患者因自家井水颜色异常，故每次饮用井水前，自行将10颗含氯泡腾消毒片投入井水中，饮用时间为2个月。为进一步明确患者黄疸原因，行超声引导下肝组织穿刺活检，病理结果：肝细胞水样变性(图1a)。肝细胞再生呈花环状(图1b箭头所示)。病理诊断：肝脏轻度慢性炎(G2S2)伴陈旧性血吸虫感染，并见界面性肝炎，淋巴及浆细胞浸润，肝细胞花环样结构，不排除自身免疫性肝炎(AIH)可能。住院期间，予以异甘草酸镁、腺苷蛋氨酸保肝治疗。患者肝功指标降低至直接胆红素(55.4 μmol/L)，间接胆红素(8.1 μmol/L)，总胆红素(63.5 μmol/L)，皮肤巩膜黄染明显消退后出院。

a:HE染色(×200)；b;HE染色(×400)

讨论消毒剂在日常生活中获取方便，使用简单，应用广泛。特别是在水体消毒方面，常用含氯消毒剂当做饮水消毒片。其中泡腾消毒剂的主要杀菌成分为氯，对水中的大肠杆菌等微生物有良好的杀灭作用。这种含氯消毒剂遇酸后可释放氯气，吸入后出现明显呼吸道刺激症状，如咳嗽、气喘、呼吸困难等，严重者出现化学性支气管炎、肺炎，甚至肺水肿。口服少量时无明显症状，口服大剂量后口腔、咽喉、食管和胃有烧灼感，出现恶心、呕吐、呕血，甚至出现胃穿孔和腹膜炎，严重者可导致循环衰竭[1]。关于泡腾消毒剂对肝损伤的报道很少。在对消毒剂溴氯海因泡腾片亚急性经口毒性研究中[2]，显示高剂量组动物的肝功能异常，同时组织病理学观察发现部分动物的肝细胞出现了病变，证实高剂量含氯消毒剂对动物肝脏有一定的毒性作用。

药物性肝病(drug induced liver injury,DILI)是指使用一种或多种药物后，由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤。药物性肝病的发病率呈逐年上升趋势，新的流行病学资料显示，每10万人中约有20例DILI发生[3]。DILI的临床分型主要包括固有型和特异质型。固有型是药物经肝脏形成的毒性代谢物，引起对肝脏的毒性损伤。其具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著，相对少见。特异质型则具有不可预测性，与药物剂量无相关性，个体差异显著[4-5]。特异质型中包括由药物诱发的自身免疫性损伤，该类型发生缓慢，可出现多种自身抗体，可表现为自身免疫性肝病(autoimmune hepatitis,AIH)或类似原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)。少数DILI患者因临床表现与经典AIH相似，可出现自身抗体阳性，DILI和AIH的关系有三种情况：(1)在AIH基础上出现DILI；(2)药物诱导的AIH；(3)自身免疫性肝炎样的DILI(AIH-like DILI,AL-DILI)[6]。AL-DILI最多见，是指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高，对糖皮质激素治疗反应好，停用后不易复发。药物诱导的AIH，患者既往无AIH病史，AIH由DILI诱发，通常对糖皮质激素治疗反应好，但免疫抑制剂治疗停止后容易复发[7]。

本例是AL-DILI，以中年女性居多，肝细胞型为主，自身抗体ANA、SMA、LKM-1可出现阳性，偶可见AMA阳性。肝组织活检是鉴别AL-DILI和经典AIH的主要手段[8,9]。DILI的基本治疗原则是:(1)及时停用可疑肝损伤药物, 尽量避免再次使用可疑或同类药物;(2)应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;(3)根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗;(4)急性肝衰竭或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植[6]。

长期口服小剂量含氯泡腾消毒剂的井水，出现类似于自身免疫性肝炎样的药物性肝损伤的病例在临床上较为少见。此病例提示医务工作者针对不明原因的黄疸，不但要详细追问可疑药物应用史，还要注意可疑食物、饮用水等容易忽视的细节，排除其他肝损伤病因，肝脏穿刺活检有确诊价值，值得推广。