TACE联合纳米粒治疗早期肝癌并发门静脉高压的疗效及安全性

房启楼 倪建勋 范红星 金戈

肝癌的发病率和病死率均较高，分别位居恶性肿瘤的第5位和第3位[1-2]。临床实践发现，合并不同程度门静脉高压的肝癌患者为15%～20%[3]。肝癌合并门静脉高压患者病情复杂、治疗难度大、手术风险高，部分患者受肿瘤体积大、肝内多发转移、身体机能等因素影响无法实施肿瘤切除术[4-5]。经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)是多数中晚期肝癌患者首选的姑息治疗方法[6]，在治疗早期肝癌合并门静脉高压方面临床疗效较好，但术后远期疗效有限，其原因与术后缺血缺氧状态提高了新生血管形成概率有关。本研究采用TACE术加用纳米粒治疗降低了早期肝癌以及并发门静脉高压患者术后远期的复发率。

资料与方法

一、一般资料

选择2013年2月至2018年1月于阜新矿总医院接受治疗的98例早期肝癌并发门静脉高压患者为研究对象，其中TACE组45例，联合治疗组(TACE联合纳米粒治疗)53例。

纳入标准：①经病理检测及影像学检查确诊为肝癌并发门静脉高压患者；②病历资料齐全；③意识清晰能够配合进行调研；④调研经医院伦理学会批准实施；⑤患者及其家属对本次调研过程、方法、原理清楚明白并签署知情同意书。

排除标准：①合并精神疾病患者；②合并全身性感染患者；③预计生存期≤3个月者；④合并其他恶性肿瘤者；⑤对应用药物过敏者；⑥合并严重肝功能衰竭者；⑦并发肝性脑病患者。

二、方法

两组患者实施相同的术前操作，入院后进行身体检查和影像学评估，做好术前肝肾功能、心电图、凝血常规、血常规等检查。TACE组患者采用Seldinger法经皮股动脉穿刺后，于数字减影血管造影引导下置入导管，而后根据造影染色情况确定肿瘤的滋养动脉，最后予以吡柔比星联合碘化油作为栓塞剂，奥沙利铂作为化疗药物，对病灶供血动脉进行栓塞，造影显示肿瘤血供消失后拔除导管，并对穿刺点进行加压包扎。联合组在TACE治疗的药物基础上加用HIF-1α反义寡核苷酸纳米粒，其余操作与TCAE组一致。

三、观察指标及评测标准

1.临床治疗效果：将近期治疗效果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)4个类型，其中CR代表病灶完全消失，持续1个月内无新发病灶，PR代表病灶缩小达50%以上且维持1个月以上，SD代表病灶缩小50%以下或增大25%以下，PD代表病灶增大25%以上或出现新发病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%[6]。

2.术前及术后肝功能指标比较：分别于术前和术后1个月采集两组患者空腹静脉血5 mL，使用全自动生化分析仪检测AST和ALT。

3.术前及术后相关肿瘤因子水平比较：分别于术前和术后1个月采集两组患者血样，采用磁微粒化学发光法检测CEA水平，采用化学发光免疫法检测VEGF水平，操作按照试剂盒说明书进行，选择仪器为日本日立7170S型全自动生化分析仪，每个指标检测3次，取平均值作为最终结果。

4.术后复发率：比较两组患者术后1年和术后2年的肝癌复发率。

5.术后并发症发生率：采取随访或复诊的方式统计两组患者术后各类并发症诸如胸腔积液、顽固性呃逆、食管胃底静脉曲张破裂等事件的发生率。

四、统计学方法

结 果

一、两组患者一般临床资料比较

两组患者的性别、年龄、肿瘤中心位置等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

二、两组患者近期临床疗效比较

联合组ORR为58.49%，DCR为86.79%，TACE组ORR为55.56%，DCR为84.44%，两组近期临床疗效对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者近期临床疗效比较[例(%)]

三、术前及术后1个月两组患者肝功能指标比较

术前两组患者AST和ALT水平差异无统计学意义(P>0.05)，术后1个月两组患者AST和ALT水平较术前明显提高，且差异有统计学意义(P<0.05)，而组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 术前及术后1个月两组患者肝功能指标比较(±s)

四、术前及术后1个月两组患者肿瘤指标比较

术前两组患者CEA和VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后两组患者的CEA水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，联合组VEGF水平低于TACE组(P<0.05)。见表4。

表4 术前及术后1个月两组患者肿瘤相关因子比较(±s)

五、术后1年及术后2年复发率比较

术后1年联合组患者肝癌复发率为7.55%(4/53)，术后2年复发率为16.98%(9/53)，TACE组1年复发率为22.22%(10/45)，术后2年复发率为35.56%(16/45)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

六、两组患者术后并发症发生率比较

联合组患者术后胸腔积液2例、食管胃底静脉曲张破裂1例、顽固性呃逆1例，总发生率为7.55%(4/53)；TACE组胸腔积液1例、食管胃底静脉曲张破裂1例、顽固性呃逆1例，总发生率为6.67%(3/45)，两组并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

肝癌的发病率正呈现逐年递增趋势，肝癌患者合并肝硬化的发生率高达70%～90%[7-8]。而肝硬化导致的肝组织弥漫型纤维化是诱发门静脉高压的重要病因之一，部分患者还可因肝小叶内结节增生压迫肝窦导致门静脉回流受阻从而诱发门静脉高压[9-11]。相比于单纯肝癌的手术治疗，肝癌合并门静脉高压的治疗难度更大，因而对肝癌并发门静脉高压患者的术式应慎重选择[12-13]。TACE属于近些年发展起来的介入治疗方式，更适用于身体状况较差、无法耐受切除治疗的肝癌并发门静脉高压患者，短期疗效确切[14]。但也有研究指出，早期肝癌患者实施TACE术后仍存在复发率较高，远期生存率较低的状况。方世记等[15]的研究指出，单纯的TACE术对早期肝癌治疗效果欠佳，患者术后早期(术后6个月内)复发率较高。

本文结果显示，TACE组患者疾病客观缓解率为58.49%，疾病控制率为86.79%，TACE联合纳米粒治疗组患者疾病客观缓解率为55.56%，疾病控制率为84.44%，两组在近期临床治疗效果方面对比差异不大，提示两种手术治疗对肝癌合并门静脉高压患者的临床疗效基本类似。术后两组患者的肝功能均较治疗前有一定损伤，分析其原因与TACE术在堵塞肿瘤血供的同时也阻断了对患者肝脏的供血，造成了一定损害。两组患者治疗前后CEA水平的比较同样也提示TACE对肝癌治疗效果值得肯定。

本文结果显示联合组术后1年复发率和2年复发率均低于TACE组患者。进一步分析显示，术后联合组患者VEGF水平较TACE组明显降低，参考其他学者研究结果可推断，TACE术是通过阻断肿瘤血供来达到治疗目的，但单纯阻断血供一方面难以使瘤体完全坏死，另一方面阻断血供所引起的缺血缺氧状态会导致VEGF的高表达，从而产生促进肿瘤新生血管形成的作用，一定程度上影响治疗的远期疗效。而联合组应用的HIF-1α反义寡核苷酸纳米粒能够对缺氧状态下的血管生成产生调控效果，能够明显抑制瘤体微血管和微血管密度的增加，从而有效抑制残留病灶的生长，因此远期评估显示联合组复发率更低。

综上所述，TACE术在治疗早期肝癌并发门静脉高压中具有较好的效果，如加用纳米粒治疗能够显著降低术后远期复发率，可能与纳米粒治疗能够降低患者VEGF水平有关。