索磷布韦联合维帕他韦在慢性HCV感染患者中的治疗效果

刘阳 许莉 冯友成 蒋胜昌

HCV为单股正链RNA包膜病毒，可引起丙型肝炎，导致肝硬化和肝细胞受损，甚至演化为肝细胞癌[1]。该病毒基因组包含10个非结构蛋白和结构蛋白。其中，非结构蛋白参与病毒生命周期的发展，起到调控的作用，而其中的NS5A、NS5B和NS3/4A是目前抗HCV药物临床研究的主要研究靶点[2]。索磷布韦(SOF)是HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，而维帕他韦(VEL)是二代NS5A抑制剂，SOF和VEL两者联合应用无交叉耐药现象，副作用小，并且表现出协同作用[3]。由SOF和VEL联合的复合片剂 SOF/VEL是我国第一个被批准用于治疗基因 1-6 型慢性丙型肝炎的口服联合药物[4]。因此，本研究选取2018年11月至2019年10月我院收治的72例用SOF/VEL 药物治疗的慢性HCV感染患者作为研究对象，观察SOF/VEL 药物治疗效果和临床反应，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

本研究在我院感染科2018年11月至2019年10月收治的72例慢性HCV感染患者为研究对象，其中男性患者39例，女性33 例；年龄分布在25～70岁，平均年龄为(45±3.18)岁；未曾受过治疗患者45例，曾经受过治疗患者27例；患者中包含肝硬化代偿期5例，肝硬化失代偿期3例；收录患者基因型1b为 型43例(63%)，2a 型18例(25%)，3型8例(11%)，6型1例(1%)，HCV RNA(lg值)在5.5～6.9之间。患者知晓本项目研究内容，并签署书面知情同意书。

纳入标准：患者符合2015年《丙型肝炎防治指南》诊断标准，并经本院医学伦理委员会审核通过；年龄在18～75岁。

排除标准：孕期和哺乳期妇女；经治患者；吸毒患者；伴心脑血管疾病、酒精肝和恶性肿瘤患者；中途放弃治疗者；临床资料不全者；研究药物过敏史或药物过敏体质者。

二、方法

(一)治疗方法 所有患者确诊后均口服SOF/VEL片剂，每日1次，疗程为12周，同时根据患者自身情况采取相应的对症治疗方法，治疗结束后随访12 周。SOF/VEL(Gilead)每片剂含索林布韦400 mg和维帕他韦100 mg。检测患者外周血生化指标，同时，记录不良反应的发生率。

三、统计学分析

结 果

一、生化学应答

患者治疗前及治疗第4周和治疗第12周肝功能水平变化如表1所示。其中，治疗第4周后血清AST、ALT、TBil水平较治疗前均明显下降(P<0.05)；持续治疗第12周肝功能水平较第4周均降低，肝功能指标保持在正常范围。APRI指数在患者治疗的第4周和第12周也明显下降(P<0.05)。

表1 患者治疗前后肝功能水平变化

二、病毒学应答

抗病毒治疗2周时42例(57%)慢性HCV感染患者HCV RNA 低于最低检测下限(15 IU/mL)，在继续治疗4周、8周和12周时低于HCV RNA检测下限的患者分别达到64例(89%)、69例(96%)和70例(97%)；不同基因型之间病毒学应答差异性见表2，其中疗程结束后12W，分别有18例(100%)2型、43例(96%)1b型、6例(75%)3型患者获得SVR。

表2

三、安全性评价

在治疗期间所有患者完成治疗，其中46(64%)例患者出现不良反应，常见的不良反应为头痛15例(22%)、疲劳11例(19%)、恶心8例(11%)、咳嗽6例(8%)、易怒5例(7%)、失眠4例(5%)。治疗过程中没有患者出现急性排斥反应，无死亡发生。

讨 论

HCV感染可导致慢性肝炎和肝纤维化，甚至可演化为肝硬化或肝细胞癌，在病毒复制的过程中起到至关重要的作用[5，6]。SOF是可被NS5B 聚合酶识别并嵌入HCV RNA 内进而终止HCV的病的毒复制过程，在SOF抗病毒治疗中具有至关重要的作用[8-9]。相关研究表明，SOF具有抗病毒能力强，治疗基因型广泛、对人体毒性小、耐药率低等优点[10-11]。本研究中收治的4种类型慢性HCV感染患者均在治疗结束后得到一定的恢复，这一结果与国内外研究相一致[12]。同时相关研究表明，SOF/VEL治疗慢性丙型肝炎患者12周后持续的病毒学应答高达91以上，其中1型患者占总患病人数的65%以上[13-14]。SOF联合VEL在丙型肝炎临床治疗中效果显著，其不仅提高了SVR，还缩短了治疗周期，本研究纳入72例慢性HCV感染患者，在治疗第4周时迅速获得较高病毒学应答为89%，持续治疗至12周高达97%，停药观察4周和12周后其SVR依旧为96%，其中1b型和2a型SVR高达97 %以上，并未受患者肝硬化状态和曾经是否接受过治疗的影响。

本研究中，患者治疗4周后肝功能ALT、AST、TBil水平明显得到恢复。这表明SOF/VEL在丙型肝炎临床治疗中，患者肝功能得到明显改善，该研究结果与国外相关研究结果类似[15-16]。国内外相关研究表明，SOF与VEL联合用药无交叉耐药现象，患者治疗中不良反应小，依从性良好，具有协同作用[17]。相关研究表明，SOF/VEL治疗慢性丙型肝炎患者可提高对患者的安全性[18]。在该研究治疗中，患者无严重不良反应，均完成治疗，其中常见的表现为头痛(22%)、疲劳(19%)、恶心(11%)、咳嗽、易怒及失眠等轻微不良反应，多见于1周内，在治疗3周后患者的这些反应将逐步减轻。国外相关研究中指出，在联合应用SOF/VEL治疗中曾有患者血红蛋白水平 <10 g/dL和胆红素增加[19]，但在本治疗过程中尚未遇见。

综上所述，SOF/VEL用于丙型肝炎的治疗具有良好的耐受性，对治疗HCV感染患者1b、2a和3型均产生有效性，早期疗效显著，可明显促进HCV RNA转阴，不良反应发生率降低且均为轻微反应，临床用药安全性较高，其临床价值值得肯定，值得进一步推广使用。但是本研究患者数量不足，不能对不同基因型和多重感染患者进行进一步分析探讨。因此，在SOF/VEL临床治疗上需要扩大样本量和特殊患者人群进行长期临床观察研究。