Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉化合物的合成研究

＊潘继刚 王斌 李敏 黄月君

（1.山西大学化学化工学院 山西 030006 2.山西药科职业学院 山西 030031）

卟吩是由四个吡咯亚基的α碳原子通过次甲基桥互联而成的含氮大环化合物[1]，卟吩外环被其他取代基取代后形成的衍生物称之为卟啉，卟啉类化合物广泛存在于自然界和生命体中，如叶绿素、血红蛋白、细胞色素等。卟啉环中的18个P电子可以通过共轭效应形成大的π离域体系，使得卟啉具有芳香性，可以与金属离子形成络合物。卟啉和金属卟啉化合物这种独特的化学结构及光谱学性质越来越引起研究者的兴趣，广泛地应用于分析化学[2]、药物化学[3]、材料化学[4]以及催化[5]等领域。

Meso-四（4-羟基苯基）卟啉作为卟啉家族的一员，其结构中存在的羟基既可以改变卟啉的溶解性能，增加了水溶性，同时又可以通过反应形成具有其他特殊性能的Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉类化合物。目前，国内外文献报道的这类化合物的合成方法很多，但主要合成方法为Adler方法[6]，这种方法存在着合成产率相对较低、杂质较多，纯化难度比较大等问题。

为了解决这一类卟啉化合物的合成及纯化问题，本工作以对羟基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对乙酰氧基苯甲醛和对苯甲酰氧基苯甲醛和吡咯为原料，在苯甲醚-硝基苯混合溶剂中，用二氯乙酸或者间硝基苯甲酸进行酸催化来合成卟啉化合物，优化了相应的Meso-四（4-羟基苯基）卟啉、Meso-四（4-甲氧基苯基）卟啉、Meso-四（4-乙酰氧基苯基）卟啉和Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉等四种卟啉化合物的合成条件，并通过索氏提取器来纯化相应的四个卟啉化合物，建立这些卟啉化合物的纯化方法。

图1 Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物的合成路线

1.实验部分

(1)主要仪器与试剂

紫外-可见吸收光谱仪（UV-2600，日本Shimadzu公司）；核磁共振谱仪（AVANCEⅢ-600MHz，德国Bruker optics公司）。

对羟基苯甲醛（分析纯，天津大茂化学试剂厂）；二氯乙酸（分析纯，国药集团化学试剂厂）；对茴香醛（分析纯，麦克林试剂公司）；4-乙酰氧基苯甲醛[7]、4-苯甲酰氧基苯甲醛[8]（由本实验室自制）；柱层析硅胶100-200目(青岛海洋化工有限公司)，其它试剂均为分析纯。

(2)卟啉化合物的合成及纯化

①Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物合成一般步骤

在100ml的四口烧瓶中加入25ml苯甲醚、5ml硝基苯和5mmol酸催化剂并加热回流，将10mmol 4-羟基苯甲醛（或者4-O-取代羟基苯甲醛）和10mmol的新蒸吡咯溶于10ml的苯甲醚和5ml硝基苯混合溶剂中，通过滴液漏斗缓慢将其滴加到反应瓶中，大约30min滴完，继续反应1-1.5h，完毕冷却到室温，加入约少量的乙醇静置过夜，抽滤，得紫色固体。

②Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉化合物纯化的一般步骤

在1000mL的索氏提取器中，提取管底部放置一层玻璃棉，装入5-8cm厚的硅胶，硅胶上面再铺一层玻璃棉，然后放入尺寸合适的提取纸筒，在提取纸筒中放入0.5g的Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉化合物。提取器的容器中加入100mL乙醇，400mL二氯甲烷，搅拌下，水浴加热进行提取，待提取纸筒为无色或者淡红色时，终止提取。将提取液浓缩、过滤，得紫色卟啉化合物固体。

四（4-羟基苯基）卟啉纯化时使用甲醇:二氯甲烷体积比1:1的混合液提取纯化。

2.结果与讨论

(1)Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物合成条件的优化

文献报道的卟啉类化合物大部分主要采用Adler法合成卟啉，该方法对常见的一些卟啉类化合物能够给出理想的结果，而对一些卟啉化合物的合成来说，文献报道产率较高的合成，按文献的合成步骤往往难以复核，可能得到的产物中含有较多的杂质。

文献[9-12]报道有关Meso-四（4-羟基苯基）卟啉都是采用Adler法，即在丙酸介质中，通过4-羟基苯甲醛与吡咯反应来合成的，合成条件非常接近，但报道的合成产率分别为：20%、48%、49%及56%，差别很大，采用这些文献方法主要得到绿色的粗产品，经核磁共振仪器测定，纯度不高；Aly[13]等人用丙酸、硝基苯和乙酸作混合溶剂合成四（4-羟基苯基）卟啉，收率高达56%，Tawfik[14]等人用N,N-二甲基甲酰胺作反应溶剂时，用对甲苯磺酸作为催化剂，四（4-羟基苯基）卟啉的收率更高，但实际合成过程中也是很难重复得到高收率的纯净的卟啉类化合物。

文献[15]中介绍了在丙酸溶剂中Meso-四（4-甲氧基苯基）卟啉的合成，产率有23.6%；在丙酸介质中Meso-四（4-乙酰氧基苯基）卟啉合成产率为20%，Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉合成产率达57%[16]，但是其操作复杂需要通入氩气做保护，不适合大量合成。为此本文优化了Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉类化合物的合成条件，以高沸点的苯甲醚-硝基苯混合溶剂为介质，采用二氯乙酸、间硝基苯甲酸为催化剂，通过4-O-取代苯甲醛与吡咯反应来合成相应的卟啉化合物（结果见表1）。并摸索了溶剂、催化剂对合成的影响。

表1 卟啉类化合物的合成产率及结构分析数据

①溶剂对反应的影响

在四苯基类卟啉化合物的合成过程中，溶剂选择非常重要，在低沸点的有机溶剂，芳香醛与吡咯在酸催化下，往往无法得到相应的卟啉化合物。研究发现只有选择沸点较高的溶剂如苯甲醚、硝基苯以及氯苯等溶剂，卟啉的合成产率相对较高。芳香醛与吡咯聚合的过程中，除了生成卟啉化合物外，还有少量的二氢卟吩等杂质，可以通过氧化反应降低此副产物的含量。因此，通过对多种溶剂作为反应介质的筛选，选择高沸点的苯甲醚和具有氧化性的硝基苯混合溶剂作为卟啉化合物的介质。

表2为苯甲醚-硝基苯作为反应介质，4-羟基苯甲醛与吡咯在二氯乙酸催化下卟啉化合物的合成与Adler法的比较，可以看出苯甲醚-硝基苯混合溶剂作为反应介质的合成产率优于Adler法。

表2 溶剂对卟啉类化合物合成的影响（%）

②有机酸催化剂对反应的影响

几种有机酸对甲氧基苯甲醛与吡咯在苯甲醚-硝基苯反应的影响（见表3），可以看出二氯乙酸及间硝基苯甲酸作为催化剂都有利于卟啉化合物的合成。

表3 有机酸催化剂对反应的影响

从实验结果可以看出：选用苯甲醚-硝基苯混合溶剂作为反应介质，在二氯乙酸、间硝基苯甲酸催化下，这几种Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉类化合物合成产率都优于Adler法。

③反应时间对合成产率的影响

在Meso-四(4-苯甲酰氧基苯基)卟啉合成过程中，由于酚羟基活性比较强，在较高的回流温度下，长时间反应会引起一些副反应，生成较多的黑色胶状物。从实验结果可以看出：选用苯甲醚-硝基苯混合溶剂作为反应介质，在二氯乙酸催化下，反应时间在1.5-2h比较合适。

表4 反应时间对Meso-四(4-苯甲酰氧基苯基)卟啉合成产率的影响

(2)Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物的纯化

卟啉类化合物合成过程中，存在大量的复杂的副产物，卟啉纯化难度比较大，往往很难得到纯度较高的卟啉类化合物，几乎所有文献对卟啉化合物的纯化主要采用柱色谱分离进行纯化[17]。

本工作利用索氏提取器对合成的卟啉化合物进行分离纯化。①Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉纯化时，选用甲醇-二氯甲烷作为索氏提取的提取剂，Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉易溶于甲醇，不溶于二氯甲烷，甲醇与二氯甲烷沸点差别不大，回流时可以形成共沸物，降低了甲醇对副产物的溶解度，借助于色谱柱的特点，通过少量的溶剂，通过吸附-洗脱的原理实现了对产物的纯化。②当对Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉类化合物纯化时，选择二氯甲烷-乙醇混合溶剂作为索氏提取的提取剂，两种溶剂对Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉类化合物溶解性和沸点差别都比较大，其中二氯甲烷对这些卟啉化合物的溶解性较好，且沸点低，有利于提取；而溶解性能较差的乙醇，沸点较高，在提取过程中可以用于分散沉淀；并借助于色谱柱的特点，将微量的聚合物和其他副产物通过硅胶吸附除去，这样就可以通过少量的溶剂实现边提取边纯化。③对一些溶解性很差的其它Meso-四（4-O-取代苯基)卟啉类化合物，例如：Meso-四（4-O-苄氧基苯基）卟啉，也可以通过这种方法来进行纯化，但由于Meso-四（4-O-苄氧基苯基）卟啉在常见的氘代试剂中溶解度非常小，无法得到很好的核磁图谱，目前还是难以判断纯化后产物的纯度。

实际过程中遇到粗产品纯度较差的情况时，可以适当增加一两次索氏器提取纯化次数。卟啉类化合物的这种合成及纯化方法具有在制备上操作比较简单、产率高和分离纯化效果好的特点。

3.结论

本工作以高沸点的苯甲醚-硝基苯混合溶剂为介质，采用二氯乙酸、间硝基苯甲酸为催化剂，可以提高Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉类化合物的合成产率；利用索氏提取器进行分离纯化，可以简化这些卟啉化合物的纯化过程。为四种Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物建立了一种合成产率较高、纯化手段比较简便、产品纯度高，且适宜性较强的合成方法，合成总产率达23%-38%。