远程医疗在糖尿病视网膜病变筛查项目中应用的价值及前景

李淑婷，吴 强

0引言

流行病学调查显示全球范围的成人糖尿病(diabetic mellitus, DM)患病率已达4.22亿人次[1]，而糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常见的微血管并发症，荟萃分析数据显示，在DM患者中DR患病率已经达到35.36%，其中严重影响视力的DR(vision-threatening diabetic retinopathy,VTDR)为11.72%[2]。1990/2010年全球失明原因分析指出DR是第五位可预防性失明的最常见原因，也是第五位严重损害视力的最常见原因[3]。视网膜激光光凝治疗、眼内注射抗血管内皮生长因子药物以及及时的玻璃体切割手术，可改善增殖期糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)和糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)的视力预后[4-6]，而定期眼底筛查是早期发现并给予及时合理治疗，从而降低DR患者的视觉损害及致盲率的重要措施[4]。由于各国糖尿病患病率逐年增加上升，医疗资源分布不平衡，对医疗服务较差区域的糖尿病人群进行DR筛查的挑战也随之增加。近年来，随计算机技术和电信通讯技术的发展，远程医疗信息系统可通过互联网传输患者医学影像和相关信息，医生通过图片、语音、视频等方式进行远程筛查和会诊，增加了医疗服务缺乏地区的糖尿病患者接受DR评价和及时治疗的的机会。美国[7]、加拿大[8]、法国[9]、英国[10]、澳大利亚[11-12]、新加坡[13]和印度[14]等地均报道了远程医疗在DR筛查中的应用，多数筛查DR项目的研究方法灵敏度超过80%，特异性在90%以上，并证实了远程DR筛查项目可以提高筛查效率、提高糖尿病患者定期参加筛查的依从性，降低筛查成本[15]。

表1 Wilson和Jungner筛查试验的10条原则和DR远程筛查项目

由于目前远程筛查项目多依据本国国情和当地医疗卫生资源，从研究目标、筛查对象和方法上均有所差异。美国远程医疗协会(ATA)制定的《糖尿病视网膜病变远程医疗实践指南》[16]明确指出DR远程医疗项目应明确其目标和性能与公认的临床标准的关系，需要显示此项目与参考标准相比较的诊断一致性，如评估DR等级和DME诊断的假阳性、假阴性、阳性预测值、阴性预测价值、敏感性和特异性等。本文应用1968年Wilson和Jungner提出的关于慢性疾病筛查的10个标准原则评估DR筛查项目[17]，应用ATA的指南关于筛查项目的临床验证分类，对目前发表并有临床验证的DR筛查远程医疗项目进行分析。

1远程医疗在DR中的应用概况

远程医疗(telemedicine)的概念最早是由美国提出，60年代由美国国家宇航局(NASA)建立了远程医学试验台，为太空中的宇航员以及亚利桑那州印第安人提供远程医疗服务。到80年代后期，第二代远程医疗在远程咨询、远程会诊、远程会议、医学图像的远距离传输等方面取得了很大进展。加拿大、欧洲各国、日本、印度等国先后分别建立了针对本国国情的远程医疗系统。表1所示，DR筛查远程医疗项目符合Wilson和Jungner筛查试验的10条原则。远程筛查系统一般主要由筛查中心、传输网络和读片中心组成，由当地眼科医生、验光师、社区全科医师或经过培训的技术员使用数字化眼底照相机采集图像，集中上传至数据库软件，通过专用的互联网传输到读片中心，由有经验的眼科专家远程读片并将诊断结果反馈至当地。比较代表性的是美国Joslin糖尿病中心的远程医疗项目——Joslin视觉网(JVN) 系统，拍摄不散瞳的3张45°眼底照片，通过内部的网络传输到读片中心进行读片分级，已在美国国防部、退伍军人管理组织和印第安人医疗服务多地方使用[18]。我国自20世纪80年代开始远程医疗试验探索，上海市自2003年在北新泾社区构建了DR远程筛查系统[19]，表明远程筛查模式人均社会总成本远低于传统筛查模式(20.62vs63.18元/人)[20]。2010和2011年国家实施了两期区域性远程医疗试点项目，依托三甲综合医院如北京协和医院、中日友好医院、浙江大学附属第一医院等建立远程医学中心，支援中西部欠发达省份的医疗卫生工作。近年来，移动通信、物联网、云计算、人工智能，深度学习等新技术，推动了智能化、个体化的第三代远程医疗从最初的高科技研究领域向公众民用医疗转变。

实施DR远程医疗的目的有：减少由DR造成的视力损失，提高对DR的诊断和管理，降低识别DR患者的成本，提高DR临床评估、诊断和管理的效率和有效性，提高DR的远程评估的实用性、质量、效率以及成本效益。但远程眼科也存在一定的缺点：数字化眼底照相并不能替代详细的眼部检查；需要设备和技术投资；需要培训技术人员和数据管理人员；需要共享患者医疗信息的软件和远程通信设备等。

2 DR远程医疗分类

目前比较公认DR的评估标准有DR早期治疗研究组(ETDRS)和国际临床DR、国际临床DME严重程度分级标准。ATA以EDTRS推荐方案(30°的7个标准视野35mm立体眼底彩照)为参考标准，按项目临床验证的功能分为四类。

第一类系统仅可将患者分为两类：无或轻微DR(ETDRS级别20及以下)与轻度DR及以上(级别20以上)，无治疗推荐。如Digiscope[21-22](美国，马里兰州)。该系统2002年首次报道，该系统专门为初级保健医生设计，以增加筛查DR糖尿病患者数量为目的，采用半自动Digiscope眼底照相机拍摄无赤光的眼底图像后，利用Digiscope软件自动收集图像并通过互联网传送到眼科阅片中心[21]。并在2004年对111例糖尿病患者中验证该系统的数码眼底照片和7个视野ETDRS立体彩色照片诊断DR的一致性，两者任何水平的视网膜病变检出率分别为85%和88%，一致性Kappa值为0.96(0.87～1.00)[23]，到2012年在美国和外地已超过100000例DR筛查量[24]。系统设计只是为了筛查有无DR，没有进一步的风险分层评估。

第二类系统分可以准确地确定存不存在威胁视力的DR，并定义了哪些患者需要转诊治疗即重度NPDR(ETDRS级别53或更严重)，PDR(级别61或更差)和/或任何程度的DME。如Ophdiat®[9](法国巴黎)，EyePAC[7](美国，加利福尼亚州)，国家卫生服务糖尿病眼部筛查计划[25-27](NDESP，英国), EyeCheck[28](荷兰)。法国巴黎的Ophdiat®远程筛查系统成立于2004年，至2009年共有17家医院，11家初级卫生保健中心和2家监狱的38596例患者参加了DR筛查，其中13726例患者因中重度以上DR、DME、被推荐转诊给眼科专家[29]。此项目的实施将筛查率从2001年的50%提高到2005年的72.4%(P<0.001)，即使筛查的总患者数量增加了20%，眼科医生诊断每例DR花费的时间却减少了60%[30]。Ophdiat®项目由经过培训的护士、验光师或技术员拍摄以黄斑和颞侧、鼻侧为中心三张或者以黄斑和视盘为中心两张45°免散瞳眼底照片，上传的图像由几名眼科医生在两个工作日内进行远程评级，并将报告发回给初级保健人员，后者再将结果和后续建议传达给患者[9]。在所有图像中随机选择5%由另一名眼科医师重新分级以确保内部一致性，不同的分级人员之间的一致率达到了92%～99%[31]。而英国国家卫生服务糖尿病眼部筛查项目(NDESP)，是首个由政府主持实施的大型筛查项目，在英格兰，威尔士和北爱尔兰，每只眼睛散瞳后拍两个视野眼底照片[25]，而在苏格兰则拍摄一张选择性散瞳照片[32]。NDESP利用训练有素的非眼科医生图像分级，初级分级者确定是否存在DR，若发现任何水平的DR，图像将转给中级分级者进行进一步分级，在评定为“无视网膜病”的所有图像中由中级分级者筛选10%，再次分级以保证质量。当出现不一致的情况下，由高级分级者如眼科医生，视网膜专家或经过训练的内分泌医生来判决[33]。NDESP分级方案定义了四种视网膜病变水平(R0至R3)和CSDME(M0或M1)的存在与否。如果发现R2级视网膜病(静脉串珠、静脉襻、视网膜内微血管异常、多个斑点出血或棉絮斑)或M1级黄斑病变，需要转诊给医生，如果发现增殖性改变(R3级)，则需要紧急尽快转诊给眼科医生进行治疗。在2012年有近200万人参与DR筛查，在2013年大约有74000例被转给眼科专家，约有4600例患者接受了治疗[26, 34]。在NDESP实施之后，DR在50a来首次不再是英格兰和威尔士失明的主要原因[35]。美国加利福尼亚州的EyePAC系统[7]是为基层医疗机构设计的基于网络的DR筛查工具，该系统使用三个非立体眼底图像，最初于2006年在3500例患者中进行筛查，到2008年VTDR转诊率为8.21%，截至2010年已达到53000例[36-37]，但参考标准比较的诊断一致性是参考既往文献报道，3个视野的眼底照像和ETDRS金标准相比，灵敏度和特异度分别是89%和97%。荷兰的EyeCheck[28]分级方案则定义了三种水平即无DR、无紧急转诊DR和紧急转诊DR之间(定义为视盘的新生血管形成)，在2010年大约30%的糖尿病患者通过这一项目完成DR筛查。虽然该系统声称ATA的第2类验证，但它也没有与ETDRS直接相比较诊断的一致性，仅有一项在442眼中比较散瞳后2个视野的数码眼底照相和间接检眼镜检查任何DR的一致性，结果显示两者检出率分别为16%和8%，一致性仅为0.54[38]。

第三类要求系统可以识别ETDRS水平定义的NPDR(轻、中、重度)的，PDR(早期、高风险)，DME，并且有足够的准确性来确定适当的随访和治疗策略，和临床上通过扩瞳后视网膜检查的临床建议相符合。如JVN[18, 39-40](美国，马萨诸塞州)，阿尔伯塔[41-42](加拿大，阿尔伯塔)，SiDRP[13, 43](新加坡)。JVN是2000年Joslin糖尿病中心与退伍军人健康管理局(VA)和国防部合作开发的用于DR筛查和诊断的远程系统，拍摄3张不散瞳45°眼底照片，通过内部的内联网传送到读片中心，由训练有素的眼科专家使用软件读取图像，依据ETDRS评分量表评估患者的疾病严重程度并给出随访推荐意见[40, 44]。VA已经使用JVN进行了超过12万次的远程眼科检查，与传统的筛查项目相比，远程眼科患者每年参加筛查比率明显提高(87%vs77%，P<0.01)[45]。在印度卫生服务机构应用远程DR筛查的研究显示，筛查和激光治疗率在4a内增加了50%[46]。新加坡综合糖尿病视网膜病变项目(SiDRP)是2010年起实施的国家级远程筛查项目，经过训练的读片分级小组1h内完成读片并将结果发回至家庭医生，由家庭医生根据结果制定治疗和随访计划[47]。目前从参加此项目的约17000例糖尿病患者的卫生经济系统数据来看，只包括直接的医疗费用，每个人的成本节约是144新元，以此推断远程医疗在患者未来一生的时间里预计可节省共2940万新元[48]。

第四类系统和ETDRS图片识别病灶和确定DR水平的能力相当或者超越，可能取代ETDRS拍照方案，目前无此类系统。

3计算机图像自动检测和人工智能在远程DR筛查中应用

由于筛查的眼底图像判读主要采用眼科医生人工分析，工作量大、主观性强、缺乏量化手段。采用计算机图像自动识别与分析技术对于DR进行智能分析研究成为解决该问题的重要手段。目前已经有许多文献报道应用于远程DR筛查的视网膜图像自动化分析软件，如英国的iGradingM和ARIASs[49]，美国的EyeArt[50]、IDx-DR[51-52]，葡萄牙的Retmarker DR[53-54]，新加坡的SiDRP 和SELENA[55]等，显著降低筛查工作的人力成本，减轻眼科医师的负担，减少检查者间的差异，扩大了筛查人群范围。基于眼底彩色图像的自动化分析工作，主要涉及对眼底图像预处理、视网膜图像解剖结构的检测、图像的病变特征与结构信息提取和病变区域的量化标注[56]。眼底图像预处理主要研究图像的亮度均衡化、对比度调整等图像增强的方法。视盘、眼底血管定位和分割算法主要有血管跟踪、数学形态学、匹配滤波、模型的阈值、监督像素分类等。病变提取主要基于颜色和形态特征的聚类、像素、阈值/区域生长算法、数学形态学，基于小波和混合的方法[57-58]。

最近，谷歌团队提出利用深度学习来构建眼底照片中自动检测DR和DME的算法，并可对患病与否以及严重程度做出评估[59]。首先用128000多张图像的开发数据集训练该算法，每一张图像都得到了3～7位眼科医生评估，而后在EyePACS-1(9963 张眼底图像)和Messidor-2(1748张)两个数据集中验证该算法检测DR的能力。中度及以上的DR受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别达到0.991和0.990，具有非常高的灵敏度和特异性。新加坡眼科研究所基于SiDRP项目的图片利用深度学习系统构建检测DR和相关眼病的算法，并在糖尿病社区和临床多种族人群中验证[60]。该算法检测DR(使用112648幅图像)的AUC为0.936，敏感度为90.5%，特异度为91.6%。可能的青光眼(71896张图像)和年龄相关性黄斑变性(35948张图像)的AUC分别达0.942和0.931。也有其他研究报道关于利用深度学习在DR诊断中适用性的探索[61-62]。

综上所述，DR远程筛查系统项目可以突破地域、时间的限制，实现医疗资源共享，有效节约卫生资源，降低就医成本。但远程筛查系统项目应该有明确的目标人群、科学的筛查项目有效性依据和质量控制保证。DR的远程筛查项目正从有线到无线，从简单的判读有无DR(分类1)到细化分级、风险评估和治疗管理(分类3)，从人工手动判读到计算机自动检测病变的转变。