甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎致患者全血细胞减少的临床分析

朱桂华，吴冬梅，陈景华

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是治疗类风湿关节炎首选的传统改善病情抗风湿药物之一，是类风湿关节炎治疗的锚定药[1-2]，其不良反应包括胃肠道反应、骨髓抑制、转氨酶升高、皮疹等。甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎通常采用小剂量给药方案(每周1次，每次7.5～25 mg)，间隔24 h给予叶酸5～10 mg以减少不良反应，定期行血常规、肝肾功能检查监测药物不良反应，及早发现并调整治疗方案，可减少或避免严重不良反应。甲氨蝶呤属于抗肿瘤药物，临床上常见甲氨蝶呤治疗相关的白细胞减少，严重者发生骨髓抑制、全血细胞减少、合并感染、出血等，需住院治疗。2011-2019年我院风湿免疫科收治甲氨蝶呤治疗相关全血细胞减少的类风湿关节炎患者8例(9例次)，分析其临床表现、病例特点、实验室检查结果及诊疗过程，以期总结甲氨蝶呤导致严重不良反应的原因、预防措施及治疗对策。

1 临床资料

1.1 病例资料 8例患者均符合1987年美国风湿病学会的类风湿关节炎分类标准，均因甲氨蝶呤治疗致全血细胞减少住院治疗，平均住院时间24 d。男4例，女4例；年龄48～78岁，中位年龄69岁。病例2和病例8为服药错误(甲氨蝶呤10 mg/d，1周内服用70 mg)，病例3为自行不规律服药，具体用法用量无法询问清楚，其余患者均为遵医嘱规律小剂量治疗，见表1。

表1 8例患者9次住院的临床资料

1.2 联合用药 联合小剂量泼尼松6例，联合塞来昔布1例，联合双氯芬酸消炎止痛1例，同时联合来氟米特6例、青霉胺2例、雷公藤多苷2例、柳氮磺吡啶1例。所有患者均使用补钙和抑酸护胃药物。

1.3 临床表现 口腔溃疡疼痛、咽痛、吞咽困难8例次，腹痛4例次，便血2例次，鼻出血1例次，皮肤大片瘀斑1例次，全身皮肤红斑伴瘙痒1例次。7例患者合并感染，包括呼吸道感染、肺部感染(二重感染)、尿路感染和菌血症。

1.4 实验室检查 所有患者均出现全血细胞减少，其中粒细胞缺乏症(中性粒细胞计数<0.5×109/L)4例，出现严重血小板减少(血小板计数<10×109/L)2例，转氨酶升高1例，合并低蛋白血症6例。见表2。

表2 8例患者9次住院的实验室资料

1.5 治疗经过及转归 所有患者均停用甲氨蝶呤及其他可导致骨髓抑制的药物如来氟米特等，均给予亚叶酸钙或叶酸片解毒，根据情况给予重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞，重组人白介素-11升血小板，输悬浮红细胞和浓缩血小板，应用抗生素防治感染，加强静脉营养支持，输注人血白蛋白，所有患者均给予抑酸护胃、补钙抗骨质疏松，同时治疗合并症和并发症，并加强基础护理。病例1经治疗血常规已明显恢复，最终因肾功能不全、心力衰竭、脑血管意外等严重并发症和合并症死亡，其余患者经及时治疗好转出院。

2 讨 论

甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，可抑制DNA和RNA的合成，具有很强的抗肿瘤和免疫抑制作用。大剂量主要用于治疗白血病等各种肿瘤，有很强的骨髓抑制等作用。小剂量每周1次(7.5～25 mg)用于治疗类风湿关节炎等多种自身免疫性疾病，不良反应发生率相对较低，但也有少部分出现严重不良反应，且极少数患者短期使用即可出现，甚至死亡[3-6]。

甲氨蝶呤作为类风湿关节炎治疗的锚定药，总体耐受性较好，但其特殊的服用方法有很高的风险会发生误服或医源性错误，造成严重不良反应甚至危及生命的重症。我院风湿免疫科9年内因甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎相关不良反应9例次，其中2例次为每天1次误服和2例次非遵嘱自行不规律用药外，其余5例次均为遵嘱规律小剂量治疗，病例1仅服药1次10 mg即发生严重胃肠道不良反应和骨髓抑制，考虑体质特殊出现超敏反应所致，虽然经过积极抢救治疗血常规明显恢复，最终因多种并发症死亡。本组病例中除1例48岁合并有慢性肾脏病4期的女性外，其余均为老年患者，3例有肾功能不全，内生肌酐清除率下降，提示老年人尤其是合并肾功能不全者更易发生甲氨蝶呤蓄积中毒而发生骨髓抑制。