替罗非班对进展性脑卒中患者凝血功能及神经功能的影响

万婷玉，王丹，任庆华，王艳竹，任志军，李孟修

进展性脑卒中是指发病后48 h内神经功能缺失症状逐渐进展或呈阶梯式加重的缺血性脑卒中。该病是一种复杂的难治性脑血管病，具有致残率高、病死率高、复发率高及预后差等特点[1]。进展的原因包括侧支循环破坏、发生活动性栓塞和颅内动脉硬化等。肝素抗凝治疗进展性脑卒中尚无循证医学证据，其有效性被出血的不良反应抵消。随着血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂成功应用于心血管领域，GPⅡB/Ⅲa受体拮抗剂治疗急性缺血性脑卒中已受到广泛关注[2]。替罗非班是Ⅱb级抗血小板药物，据大量研究报道，该药物可迅速抑制形成血小板，对微循环发挥作用，保证脑灌注，急性冠脉综合征已取得确切疗效，但在进展性脑卒中的研究中尚无依据[3]。鉴于此，本研究分析替罗非班对进展性脑卒中患者凝血功能及NIHSS评分的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年2月-2019年10月于广东省江门市人民医院神经内科一区治疗的进展性脑卒中患者96例，采用盲抽法分为观察组和对照组，每组48例。观察组男23例，女25例；年龄45～65(54.72±5.68)岁；合并基础疾病:糖尿病9例，高血压21例；TOAST分型:心源性栓塞型24例，大动脉硬化型10例，小血管闭塞型14例。对照组男24例，女24例；年龄46～65(55.27±5.34)岁；合并基础疾病:糖尿病10例，高血压24例；TOAST分型:心源性栓塞型25例，大动脉硬化型11例，小血管闭塞型12例。2组患者临床资料对比差异不显著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中关于进展性脑卒中的诊断标准[4]，且经CT或头颅MRI检查确诊；②发病时间6～72 h，病程<1周，且呈进行性加重；③患者依从性较高。(2)排除标准：①合并颅内出血性疾病患者；②伴有严重合并症患者；③合并精神异常患者；④合并严重脏器功能障碍患者；⑤合并对本研究药物过敏患者。

1.3 治疗方法 2组患者均给予他汀类调脂、改善侧支循环、清除自由基及神经保护等常规治疗。在常规治疗基础上，对照组给予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20171021，规格:100 mg)100 mg口服，每天1次；硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，国药准字J20180029，规格:75 mg]75 mg口服，每天1次。观察组在对照组的基础上加用盐酸替罗非班氯化钠注射液[远大医药(中国)有限公司生产，国药准字H20041165，规格:100 ml ∶5 mg]静脉泵入治疗，起始滴注速度为0.4 μg·kg-1·min-1，30 min后调整为0.1 μg·kg-1·min-1，滴注时间为24 h。2组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 临床疗效:以患者美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准评估2组患者临床疗效。NIHSS评分下降≥90%为治愈；NIHSS评分下降70%～89%为显效；NIHSS评分下降40%～69%为有效；NIHSS评分降低<40%甚至增加为无效。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2 超敏C反应蛋白(hs-CRP)与凝血功能:分别于治疗前后采取2组患者清晨空腹静脉血5 ml，低速离心取血清，置于-20 ℃冰箱内备测，采用免疫速率散射比浊法检测hs-CRP水平，采用凝固酶法检测凝血功能指标：凝血酶原时间(PT)、D-二聚体(D-D)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及纤维蛋白原(FIB)水平。

1.4.3 神经功能:采用NIHSS评分[5]评估2组患者治疗前后的神经功能缺损程度，该量表包含11项指标，量表内容包含意识水平、视野、面瘫、上下肢运动、感觉、语言等，评分范围0～42分，分数与患者神经功能缺损程度呈反比。

1.4.4 不良反应:比较2组患者治疗期间恶心呕吐、肝肾功能损伤、皮肤或牙龈出血等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组患者总有效率为95.83%，高于对照组的79.17%(χ2=6.095,P=0.014)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后hs-CRP水平与凝血功能比较 治疗前，2组患者hs-CRP水平及凝血功能指标比较差异不显著(P>0.05)；治疗后，2组患者PT、APTT水平较治疗前比较差异不显著(P>0.05)；治疗后，2组患者hs-CRP、FIB、D-D水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后hs-CRP水平与凝血功能指标比较

2.3 治疗前后神经功能比较 治疗前，2组患者NIHSS评分比较差异不显著(P>0.05)；治疗后，2组患者NIHSS评分均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后NIHSS评分比较分)

2.4 不良反应比较 治疗期间，观察组患者皮肤或牙龈出血1例，不良反应总发生率为2.08%；对照组患者恶心呕吐2例、皮肤或牙龈出血1例，不良反应总发生率为6.25%。2组不良反应总发生率相比差异不显著(χ2=0.261，P=0.307)。

3 讨 论

进展性脑卒中是临床常见的一类严重急性脑梗死，发病6 h～1周内患者神经功能缺损症状呈阶梯式进展加重，大多发生在动脉粥样硬化的基础上，而血小板聚集是血栓形成的主要环节和出现动脉粥样硬化的始动因素，因此发病早期若能给予抗血小板治疗，可使进展性脑卒中患者受益[6]。阿司匹林是环氧酶抑制剂，对血小板聚集有抑制作用，还可以抗血栓；氯吡格雷对由高血小板聚集引起的心、脑和其他动脉循环障碍疾病具有预防和治疗的功效，虽有一定疗效，但长期服用会引发一系列胃肠道反应及药物抵抗[7]。故寻找更安全有效的药物尤为重要。

与阿司匹林及氯吡格雷等药物相比，替罗非班在与血小板膜上的Ⅱb/Ⅲa受体结合上具有高度的选择性，抑制血栓形成和血小板聚集，使出血时间延长，血管灌注得到改善，血管内皮功能受到保护[8]。凝血和纤溶失衡是进展性脑卒中的主要生理病理过程，APTT和PT是体内外凝血系统的重要指标，血浆高凝状态可通过FIB和D-D水平反映[9]。动脉粥样硬化是诱使进展性脑卒中发生的主要原因，慢性炎性反应又会促进病情进展，hs-CRP作为易损斑块炎性反应的标志物，可反映炎性活动和组织损伤程度，促进形成动脉粥样硬化。本研究结果表明，治疗后，观察组总有效率较对照组高，hs-CRP、FIB、D-D水平、NIHSS评分较对照组低，表明替罗非班可改善进展性脑卒中患者血液高凝状态，可改善神经功能，进一步加强抗炎、抗栓作用。分析原因在于，替罗非班可快速将血小板聚集的通路阻断，作用于微循环，从而改善脑灌注；此外该药起效时间短，停药后可快速恢复血小板功能，故治疗效果明显[10]。另外，2组患者治疗过程中均未发生严重不良事件，提示替罗非班药物安全性较高。但本研究因纳入样本量较少，且未对患者进行长时间随访，导致结果存在一定局限性，临床仍需大量样本研究进一步证实研究结果真实性。

综上所述，替罗非班治疗进展性脑卒中效果较好，可改善患者凝血功能及神经功能，加强抗炎、抗栓作用，具有较高的用药安全性，值得临床推广应用。