万古霉素在感染性疾病41例患者中使用情况专项点评与分析

汪慧芳，赵心同，李越然，栾家杰

自英国Jevons于1961年首次报道了第1例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicilin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)[1]后，MRSA的发生率就一直稳定升高，成为重要的院内感染致病菌，严重威胁人类健康，给全球抗菌药物使用带来严峻挑战。万古霉素作为第一个问世的糖肽类抗菌药物，上市50年来，广泛用于MRSA及其他阳性球菌感染的治疗，被认为是治疗MRSA的最后一道防线[2]。为促进临床合理使用万古霉素，保护好这一经典老药，现参照卫生部医院处方点评监测网制定的《万古霉素病历点评指南》，对我院感染性疾病科和呼吸内科住院患者万古霉素的使用情况进行专项点评与分析，旨在了解万古霉素的临床使用情况，促进临床合理用药，防止耐药菌的产生。

1 资料与方法

1.1 资料来源 采用回顾性调查分析，选择2016年4月-2018年3月皖南医学院弋矶山医院感染性疾病科与呼吸内科使用万古霉素的出院病历143份，剔除相关病历(用药时间<72 h，或死亡病历，或放弃治疗自动出院的病历)，筛选点评病历41份，临床选用万古霉素均为治疗用药。根据《万古霉素病历点评指南》进行专项点评与分析。在Excel表中逐项录入患者姓名、性别、年龄、感染诊断、用法用量、溶媒、管理指标、送检药敏、血药浓度监测(TDM)、用药适宜性点评、联合用药、配伍禁忌和相互作用，并进行统计分析。

1.2 点评标准 参照卫生部处方点评监测网发布的《万古霉素病历点评指南》，具体点评依据包括：《万古霉素临床应用中国专家共识》2011版[3]、《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》[4]、美国《成人与儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球(MRSA)感染治疗指南》2011版[5]、《抗菌药物临床应用指导原则》2015版[6]等，并参考注射用盐酸万古霉素药品说明书(生产厂家：日本礼来制药有限公司；规格：500 mg)。

2 结 果

2.1 患者基本信息 男性患者居多，25例(60.98%)，女性16例(39.02%)。患者最大年龄84岁，50～69岁患者占比最高为53.66%，其次为70岁及以上和30～49岁，均占19.51%。肺部感染患者所占比例最高达56.10%，其次为脓胸和败血症。见表1。

表1 41例患者基本信息

2.2 万古霉素用法用量及疗程 采用1 g，每12小时1次的给药方案占比最高为58.54%；其次是0.5 g，每12小时1次的给药方案占比为26.83%。41例患者用药疗程所占比例最高的是7～14 d，占56.10%，其次是4～6 d，占29.27%。见表2。

表2 41例患者万古霉素用法用量及疗程

2.3 给药方案分析 41例患者中，溶媒不适宜主要表现为溶媒量不足6例占14.63%；用法用量不适宜3例占7.32%，主要表现为肾功能不全患者未根据肌酐清除率调整剂量和频次；疗程不适宜9例占21.95%，主要表现为疗程不足；应做TDM的患者12例占29.27%，应做而未做TDM的患者10例，占应做TDM患者的83.33%；未留标本送检药敏7例占17.07%。见表3。

表3 万古霉素给药方案分析 (n=41)

2.4 治疗用药分析 万古霉素经验性用药31例占75.61%，根据药敏培养结果目标性用药10例占24.39%。联合万古霉素治疗同一种细菌感染的患者5例占12.20%，联合使用的药物有克林霉素、阿米卡星和左氧氟沙星，均为合理性联合用药。所有病历中的其他治疗药物均不存在与万古霉素发生配伍禁忌和药物相互作用的可能。治疗过程中发生药物不良反应1例，表现为可疑药疹，患者经治疗后好转。

2.5 临床转归情况 41例患者中，痊愈19例占46.34%，好转21例占51.22%，无效1例占2.44%。1例无效患者使用万古霉素为经验性治疗，后经临床诊断为结核感染，改为抗结核治疗后好转。

2.6 病原学检查结果

2.6.1 标本来源：41例患者中，有送检标本进行药敏试验34例占82.93%。34例行病原学检查的样本培养阴性21例(61.76%)，阳性13例(38.24%)；标本来自血液14例(41.18%)，痰液11例(32.35%)，胸水5例(14.71%)，中段尿、腹水、心包积液、导管尖端各1例，各占2.94%。

2.6.2 培养阳性分析：13例培养阳性病历均为革兰阳性菌，以金黄色葡萄球菌和链球菌为主，金黄色葡萄球菌5例，链球菌4例，粪肠球菌2例，表皮葡萄球菌、人葡萄球菌各1例。

3 讨 论

3.1 用法用量 肾功能正常的患者万古霉素常规推荐剂量为每天2 g，每12小时给药1 g，可按年龄、体质量、病情严重程度适量增减[3]。本次点评病历中，肾功能正常的患者(包括年龄>65岁的老年人，计算肌酐清除率≥50 ml/min)用法用量均合理。万古霉素体内基本不代谢，给药剂量的90%以原形经肾脏清除。肾功能受损时，万古霉素清除减少，容易在体内蓄积，造成不良反应。因此，肾功能不全患者如需使用万古霉素，则应计算肌酐清除率，有条件的医疗机构应检测万古霉素血药浓度，根据肌酐清除率和血药浓度调整万古霉素的给药剂量和给药间隔，从而实现万古霉素个体化给药。点评中有3例患者肾功能不全，1例为84岁高龄患者，肌酐159.4 μmol/L，计算肌酐清除率为20～50 ml/min，根据《万古霉素临床应用专家共识2011版》[3]，给药方案应调整为0.5 g，每次12～24小时1次，该患者0.5 g，每8小时1次，与专家共识推荐不符。根据《万古霉素临床应用专家共识2011版》[3]，间歇性血液透析患者给药方案应调整为4～7 d给药1 g，并结合血药浓度调整给药方案，点评病历中2例尿毒症行间歇性血液透析患者，1例使用0.5 g每12小时1次，1例使用1 g每12小时1次，与专家共识推荐不符。

3.2 疗程 《抗菌药物临床应用指导原则》2015版[6]使用抗菌药物的疗程因感染不同而异，一般用至症状体征消退，体温正常3～4 d。本次抽取的均为感染性疾病治疗用药，仍有21.95%的病历疗程过短，主要表现为患者症状体征、体温刚正常就停药，或肺脓肿、脓胸的患者未用到感染灶完全消散。《抗菌药物临床应用指导原则》2015版[5]指出对于血流感染、肺脓肿或脓胸的患者，疗程则更长，本次点评中脓胸5例，血流感染4例，肺脓肿3例，普遍存在疗程不足的问题，应引起重视。

3.3 TDM 《万古霉素临床应用专家共识2011版》[3]建议常规作TDM适应证患者为：(1)需要使用大剂量万古霉素如颅内感染维持其血药谷浓度在15～20 mg/L，并且长疗程的患者；(2)特殊人群患者如高龄、新生儿、肾功能受损等；(3)合用氨基糖苷类如阿米卡星、两性霉素B等具有耳、肾毒性药物的患者。本次点评病历中，需进行TDM以指导万古霉素给药方案的患者12例占29.27%，需监测的人群为老年人、肾功能不全、联合阿米卡星和长疗程患者，但实际行TDM的患者仅有2例，占该部分患者16.67%。1例为尿毒症患者血流感染，使用万古霉素0.5 g每12小时1次，测得谷浓度为26.97 μg/ml，超过20 μg/ml易造成万古霉素不良反应；1例为脓胸患者，使用万古霉素1 g每12小时1次抗感染30 d，测得谷浓度为11.37 μg/ml。可以看出，万古霉素在特殊人群中血药谷浓度有较大的个体差异，为达到治疗效果而避免不良反应，应按照专家共识推荐常规做TDM[3]。万古霉素的TDM项目在我院药学部已于2013年正式开展，对于上述感染病例，临床药师应建议临床医师进行血药谷浓度监测，并依据血药谷浓度调整患者的用药剂量和用药频次。

3.4 病原学检测 2017年CHINET中国细菌耐药性监测报告显示[7]：全国34所医院金葡菌中MRSA的平均检出率为35.3%(10.3%～62.1%)，其中安徽医科大学第一附属医院MRSA检出率为51%，居于全国前列。因此送检标本进行药敏监测，检测药物敏感性，监测细菌耐药性，是一项非常重要的工作，为促进抗菌药物合理使用，避免诱导耐药，临床医师应根据病原学结果选择用药[8]。在本次点评中，患者病原学标本送检率为82.93%，与2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案中规定的“接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不低于80%”相符合[9]，但仍有待提高。根据《万古霉素临床应用专家共识2011版》[3]，对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(methicilin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA)血流感染的目标治疗不推荐首选万古霉素，除非青霉素过敏的患者。万古霉素经验性用于肺部感染时，建议联合MSSA敏感药物(苯唑西林、头孢唑啉等)。本次点评中培养细菌以金黄色葡萄球菌为主，占38.46%，其中3例MSSA感染，分别为痰标本1例，胸水1例，血培养1例。3例患者均无青霉素过敏史，单独使用万古霉素抗感染，药物选择欠合理。

3.5 不良反应 万古霉素主要不良反应为红人综合征、耳毒性和肾毒性，早期不良反应主要与纯度有关。万古霉素最初的药品颜色呈灰褐色，被称为“密西西比污泥”，临床使用过程中不良反应较多，主要是纯度只有70%左右所致[10]，1985年随着制药工艺的改进，纯度提高到92%～95%[11]，万古霉素严重不良反应报告也逐渐减少。本次41例患者中，溶媒用量过少6例占14.63%，主要表现为万古霉素1 g用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100 ml稀释。根据药品说明书、《万古霉素临床应用专家共识2011版》[3]，0.5 g万古霉素应以10 ml注射用水溶解，加入至少0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100 ml中，使其终浓度不高于0.5%，每次静脉滴注应至少60 min以上，以减少红人综合征、皮疹等过敏性不良反应。

4 小 结

通过对感染性疾病科和呼吸内科万古霉素病历的专项点评与分析，发现临床医师在万古霉素的使用过程中存在需进一步改进的地方。比如溶媒量与输注时间、万古霉素用法用量、疗程、TDM等，需要临床药师深入临床，与临床医师和护士有效地交流沟通。另一方面，要加强监测万古霉素血药浓度和特殊级使用抗菌药物万古霉素使用前病原学送检标本的宣传，使医务人员对万古霉素的规范使用有一个全新的认识，促进万古霉素的合理使用，避免诱导耐药，保障患者的用药安全。