EGFR-TKIs联合化疗一线治疗EGFR基因突变阳性晚期肺腺癌的疗效观察

阮新建，贾佳，刘畅，王飞，王剑飞

近年来，我国的肺癌发病率和病死率均处于首位[1]，已成为危害人们生命健康的主要杀手，有逐年上升的趋势。肺腺癌是肺癌的主要类型，其生物学特性决定了患者就诊时多为晚期，且无最佳的手术根治时机，晚期肺腺癌患者1年生存率低于10%，因此选择合理的首选治疗方案变得尤为重要。随着科学技术进步发展，基因水平对肺腺癌发生、发展等机制研究日渐深入，发现表皮生长因子(EGFR)与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，也是非小细胞肺癌(NSCLC)精准治疗的重要靶点[2]。研究显示，亚洲NSCLC患者中EGFR突变率高达40%～50%[3]，晚期肺腺癌EGFR突变率会更高。针对这种靶点研发的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)获得较好的临床获益。但EGFR-TKIs与EGFR的结合是可逆的，患者在用药一段时间后终会出现耐药并导致疾病进展。目前单纯化疗治疗晚期肺腺癌的疗效进入平台期，但依然是肿瘤综合治疗的基石。现观察EGFR-TKIs联合化疗一线治疗EGFR基因突变阳性晚期肺腺癌的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月-2019年1月中国人民解放军总医院第七医学中心收治的EGFR基因突变阳性晚期肺腺癌患者46例，根据治疗方法不同分为观察组23例和对照组23例。观察组男9例，女14例；年龄42～68岁，中位年龄54岁；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～3(1.6±0.5)分。对照组男10例，女13例；年龄39～70岁，中位年龄58岁；ECOG评分0～3(1.8±0.6)分。2组性别、年龄及ECOG评分等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标椎：(1)经CT、MRI等影像学检查及临床资料明确诊断为肺部恶性肿瘤Ⅳ期，经组织学或细胞学病理诊断为晚期肺腺癌；(2)所有患者均送检行肺癌相关基因检测，报告提示EGFR基因突变阳性；(3)所有患者均为初次治疗；(4)重要脏器如心、肝、肾等功能正常或基本正常；(5)预计生存期大于3个月；(6)患者或家属签署知情同意书。排除标准：(1)血常规或肝肾功能明显异常者；(2)对研究药物过敏者；(3)治疗依从性差或病例资料不全者。

1.3 治疗方法 对照组给予标准推荐剂量的第一代EGFR-TKIs治疗，吉非替尼[阿斯利康(无锡)贸易有限公司生产；国药准字J20070047)]250 mg空腹或与食物同服，每天1次；厄洛替尼(上海罗氏制药有限公司生产；国药准字J20170030)150 mg口服，每天1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。观察组在对照组治疗基础上给予培美曲塞联合铂类(卡铂或顺铂选择一种)化疗：注射用培美曲塞二钠(Eli Lilly and Company生产，注册证号H20140662)500 mg/m2静脉滴注10 min以上，第1天，21 d为1个周期。注射用卡铂(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H10920028)，按AUC=5计算，加入5%葡萄糖注射液250～500 ml中静脉滴注，第1天，21 d为1个周期；或者注射用顺铂(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H37021358)25 mg/m2加入生理盐水250～500 ml中静脉滴注，第1～3天，21 d为1个周期。化疗4～6周期。使用培美曲塞前按照药物使用说明书给予叶酸、维生素B12及醋酸地塞米松等预处理。

1.4 观察指标与方法 (1)比较2组患者近期疗效；(2)定期进行医学随访，比较2组患者的存活情况，记录患者肿瘤无进展存活期(PFS)、总存活期(OS)；(3)不良反应：依据美国国家癌症研究所(NCI)常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版，分为0～Ⅳ级，比较2组患者非血液系统毒性(皮疹、胃肠道反应、脏器肝功能异常等)、血液系统毒性(白细胞减少、贫血及血小板减少)等不良反应发生情况。

1.5 近期疗效评定标准 依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版判定疗效[4]。完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶和非靶)短直径<10 mm；部分缓解(PR)：靶病灶总径与基线相比缩小≥30%；疾病进展(PD)：以靶病灶直径之和的最小值为参照，直径之和增加≥20%，除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)；疾病稳定(SD)：介于PR和PD之间。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 观察组患者总有效率为73.91%，高于对照组的47.83%(χ2=3.286，P=0.047)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较 [例(%)]

2.2 PFS、OS比较 观察组患者PFS及OS均长于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者PFS、OS比较月)

2.3 不良反应发生情况比较 2组患者不良反应主要表现为非血液系统毒性和血液系统毒性。非血液系统毒性主要为皮疹、恶心呕吐、肝功能损害，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级发生率低，2组发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；血液系统毒性主要为白细胞减少、贫血及血小板减少，观察组白细胞减少发生率高于对照组(χ2=23.365，P=0.000)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

过去十余年，随着基因分子生物学的研究进展，精准医学的迅速发展彻底改变了传统的以铂类药物为基础的联合化疗模式。EGFR-TKIs以其不良反应少、口服方便、疗效确切的优点，治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效显著，被NCCN指南推荐用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的靶向一线治疗药物。目前研究表明，EGFR-TKIs可有效抑制ATPs对EGFR细胞内区域的束缚,阻断其信号通路,从而达到治疗肿瘤的效果[5]。既往多项研究均证实，EGFR-TKIs相比标准化疗的PFS、OS均有明显获益，且一代TKIs之间疗效获益相当，EGFR-TKIs药物在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的地位已经确定，广泛应用于临床。综合考虑靶向药物的疗效及药物经济学等因素，国内较早上市且广泛使用的第一代EGFR-TKIs主要是吉非替尼和厄洛替尼，应用发现，初始敏感的NSCLC患者，随着第一代EGFR-TKIs靶向药物治疗时间的延长，中位8～16个月后患者不可避免地出现耐药进展，耐药进展后尚无标准治疗方案[6]。近年来，考虑到化疗与EGFR-TKIs治疗NSCLC的机制不同，能否将化疗与TKIs联合，延缓EGFR-TKIs耐药的出现，改善EGFR突变阳性患者的临床疗效，成为晚期肺癌治疗领域研究的热点。国外学者对于EGFR突变阳性晚期NSCLC初治患者选择化疗联合EGFR-TKIs治疗取得较好的疗效[7]。董志成等[8]及王勇等[9]研究提示，与单药EGFR-TKI靶向治疗相比，EGFR-TKI靶向联合化疗治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌可更有效控制疾病进展，改善生活质量，并未增加不良反应。许斌等[10]将EGFR-TKIs联合化疗与单用化疗治疗晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性进行Meta分析，结果提示，EGFR-TKIs联合化疗较单用化疗可显著提升晚期NSCLC患者总有效率和PFS,并有延长OS的趋势,且不良反应轻微。

回顾性分析我院EGFR突变阳性晚期肺腺癌患者46例，在循证医学的指导下，根据患者具体治疗情况进行抗肿瘤治疗，观察组患者较对照组治疗总有效率高，且PFS、OS更长；2组患者非血液毒性如皮疹、胃肠道反应及肝功能损害等发生率相似，但观察组白细胞减少发生率增高,考虑血液学毒性仍为可预测的细胞毒化疗药物所致。治疗期间加强各种护理，密切观察病情变化，及时给予积极升白、改善贫血等对症处理，骨髓抑制均可缓解，未影响后续治疗。

综上所述，在临床治疗中，不仅追求更高的治疗效果，控制肿瘤，延缓疾病进展，延长生存时间，而且更加关注提高晚期肺腺癌患者生活质量。对于EGFR突变阳性晚期肺腺癌患者初次治疗时，选择一般状况较好、无明显化疗禁忌证的患者，在EGFR-TKIs治疗基础上联合标准一线化疗方案可取得较好疗效，但应注意化疗药物带来的骨髓抑制。因此，如何精细划分获益人群，选择最佳的靶向药物及化疗药物联合，实施精准个体化治疗，仍需要多中心、大样本的进一步临床研究提供依据。