产前应用地塞米松对生长受限胎儿心脏功能的影响

邢 薇,符爱贞,史 春,韩燕媚,叶 燕

(海口市妇幼保健院产科，海口570203)

胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)是指胎儿的生长没有达到遗传学上可能达到的潜能，胎儿生长受限(FGR)是围产期发病和死亡的主要因素[1]。我国FGR 的发病率是3%～7%。FGR 的围产儿死亡率约为胎儿体重正常者的4～6 倍，约占我国围产儿死亡总数的40%。FGR 出现进行性胎盘功能障碍，导致胎儿低氧血症、代谢紊乱和心血管功能障碍，最终导致胎儿/新生儿死亡[2]。这些进行性血流动力学改变导致心输出量优先转向大脑和心脏。胎儿全身血液重新分布，心脏功能也会受到影响。在生长受限的胎儿中，右心排血量和舒张功能障碍较左心排血量和舒张功能障碍明显[3]。心肌性能指数(myocardial performance index，MPI)，又称Tei 指数，是一项综合评价心脏收缩和舒张整体功能的新指标，它是心脏等容收缩期(ICT)和等容舒张期(IRT)之和与心脏射血时间(ET)的比值，即Tei=(ICT+IRT)/ET[4]。因此，心脏功能和胎儿胎盘循环的多普勒评估可能是FGR胎儿监测和计划分娩的辅助手段[5]。

使用糖皮质激素促进胎儿肺成熟，降低了早产相关并发症的围产期死亡率/发病率[6-7]。前期已有产前使用地塞米松对FGR 胎儿神经[8]和肺功能[9-10]影响的报道，但国内较少有对心脏功能的研究。本研究旨在评估妊娠合并FGR 的孕妇产前给予地塞米松后胎儿心血管功能的变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象2018 年7 月-2019 年5 月，纳入28～34 周妊娠期间诊断为FGR 的孕妇，纳入标准：符合FGR 的诊断标准[11-12]，单胎妊娠。排除入组前已接受糖皮质激素治疗的孕妇。所有患者签署了书面知情同意书，本院伦理委员会批准了本研究方案（伦理审批号：2018293）。

1.2 干预方法妊娠28～34周给予地塞米松肌内注射，每12 h一次，共4次。有早产风险的孕妇在7 d内分娩。

1.3 考察指标心脏超声参数分别于首次给药前和末次给药后6～12 h 内由同一个超声科医生依据国际妇产科超声学会(ISUOG)指南[13]进行测量。超声设备为GE Voluson E8 彩色多普勒超声诊断系统，配备3.5 MHz 曲线换能器。胎儿动脉和静脉多普勒评估包括脐动脉(UA)、子宫动脉（UrA）、大脑中动脉(MCA)和静脉导管(DV)的搏动指数(PI)。同时计算脑/胎盘比。胎儿心功能评估包括：(1)左、右心肌功能Tei 指数；(2)收缩功能参数，如二尖瓣、三尖瓣环收缩期位移(MAPSE、TAPSE)、等容收缩时间(IVCT)和射血时间(ET)；(3)舒张功能使用舒张早期峰值流速(E)、舒张晚期蜂值流速(A)和等容舒张时间(IVRT)，计算E/A 比值。中期舒张期速度为最低速度，表示舒张期结束时的最低血流量。（4）Tei指数。

1.4 样本量的计算基于Pedersen 等[14]的孕产妇产前使用地塞米松对FGR 胎儿心功能影响的研究数据，显示地塞米松暴露后，右心室Tei 指数从0.56 降至0.47。为了检测这种差异，在功效为80%，Ⅰ类误差为5%的情况下，需要43 例样本量。然而，考虑到孕妇可能在24 h 内分娩及其他技术困难，本研究招募了50例受试者。

1.5 统计学处理采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。符合正态分布的连续变量用均值±标准差（-x±SD）表示，不符合正态分布的连续变量用中位数和极差表示。分类数据采用频数（百分比）[n(%)]表达。基于数据是否属于正态分布，采用Wilcoxon配对符号秩次检验或配对t检验来比较地塞米松暴露前后的参数。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况共有50例符合条件的受试者纳入分析。受试母婴中，母亲并发症中妊娠期高血压占34.0%，入住新生儿重症监护病房24例（48.0%），具体情况见表1。

2.2 使用地塞米松前后母亲和胎儿周围血管多普勒参数变化给药后UrA-PI、UA-PI、MCA-PI、MCAPSV 和静脉导管的搏动指数等变化差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 受试者母婴一般情况（n=50）

表2 使用地塞米松前后母亲和胎儿周围血管多普勒参数变化（-x±SD）

2.3 使用地塞米松前后胎儿心脏功能参数变化与用药前比较，使用地塞米松后左右心室Tei 指数下降，ET 上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。左心室IVRT 和IVCT 下降差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 使用地塞米松前后胎儿心脏功能参数变化（-x±SD）

3 讨论

生长受限胎儿给予地塞米松后，胎儿心肌功能改善，心率降低，左心等容积指标及两侧射血时间均有明显改善。其他胎儿心脏收缩或舒张功能指标及胎儿多普勒指标均未改变。

产前使用地塞米松可有效降低妊早产儿的并发症和死亡率[15]。但其对胎儿/新生儿发育的潜在不良影响及其长期影响一直存在诸多争议。最近的动物试验研究显示[16]，胎儿暴露于地塞米松可能会对心血管系统造成长期的有害影响，并引起母亲血压调节失调。研究表明[17]，早产和使用糖皮质激素导致心肌细胞增殖减少，导致出生时心脏质量下降，而心脏肥大和出生后期左心室质量增加弥补了这一缺陷。

生长受限的胎儿会经历一系列的循环适应性变化，作为对胎盘阻力增加的保护反应，以维持心脑循环。这些变化类似于高血压状态，后负荷增加，随后导致心脏功能障碍。前期研究报道糖皮质激素对胎儿心脏功能和胎儿胎盘循环的影响的结果并不一致[18-19]。另外对生长受限胎儿和早产胎儿的观察结果不同[18,20]。地塞米松给药后，因地塞米松引起的血压升高会刺激压力感受器引发心率下降，从而导致随后的血压下降。绝大多数的研究评估给予糖皮质激素前后胎盘循环的各种血管多普勒参数无显著变化，少量研究认为给予地塞米松后脐动脉和大脑中动脉PI 降低[13,15,17]。Cahill 等[18]在体外研究中发现地塞米松对脐动脉阻力有直接的血管舒张作用，这可能是通过增加cAMP(环腺苷单磷酸)反应、内皮素受体表达减少和肾上腺素受体数量增加介导的。在FGR 中，由于脑保留效应，大脑中动脉PI 已经减少。但是与其他多数研究[13,17,20]一样，本研究没有发现使用地塞米松后胎儿血液再分配发生了变化。由于本研究超声测量时间仅处于用药后的12 h 之内，所以对本结果的解释应持谨慎的态度。

Tei 指数是反映胎儿心功能不全的早期指标，用于评估合并的收缩和舒张功能不全，可能代表心脏适应各种变化的初始阶段。研究显示Tei 指数不会随心率发生显著变化，尤其是当心率变化小于10 次/min时[20]。从胎儿位置到随着妊娠进展的解剖学变化的限制都会给妊娠晚期测量Tei 指数带来挑战性。由于20 孕周后三尖瓣和肺动脉瓣的解剖分离，需要从两个不同的解剖平面计算右心室Tei 指数。在两个心率相差小于10 次/min 的心动周期中，保持两次记录相同的机器设置，可以确保测量的准确性和良好的再现性。在FGR 中，Tei 指数由于潜在的心功能障碍而异常升高[14]。与Pederson 等[14]的研究相似，本研究在给药后两组Tei 指数均有改善。这种改善可能继发于心输出量的增加，或由于脐动脉的血管舒张作用导致心脏功能的改善而导致后负荷的减少所致。然而，尚无法确定这是否与心率下降有关。因为在本研究中，随着观察到的射血时间和等容积指数(IVCT和IVRT)的增加，Tei指数可能会恶化。

在纳入研究时，有16%的胎儿小于估计的妊娠胎儿体重的三分之一。虽然糖皮质激素的使用可能会在短期内改善FGR 的心脏功能，但这种现象在慢性低氧血症中是有益还是有害的仍有待确定。此外，由于这些测量仅在使用地塞米松后进行一次，因此无法确定这些影响是短暂的，还是持续到分娩或分娩后。需要对新生儿期的婴儿进行后续研究，以确定这些心脏变化在分娩后是否仍然存在。

FGR 母体产前使用地塞米松后，胎儿心率降低，左右心室Tei 指数下降，ET 上升，左心室IVRT 和IVCT 下降。这说明产前应用地塞米松对生长受限胎儿心脏功能具有较好的改善作用,后续研究需要确定这些影响是否长期存在。