硫辛酸胶囊辅助治疗急性期不同类型特发性炎性脱髓鞘疾病的临床疗效

吴岩 李大伟 刘峥 董会卿

特发性炎性脱髓鞘疾病主要包括临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)、复发-缓解型多发性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)，急性期应用甲强龙冲击是特发性炎性脱髓鞘疾病的首选治疗方法，但某些临床症状经激素冲击治疗后不易恢复，如以感觉异常为主的肢体麻木、感觉过敏等[1]。硫辛酸(lipoic acid，LA)是一种强效抗氧化剂，可缓解糖尿病周围神经病导致的肢体麻木等周围神经症状，亦可改善中枢神经系统脱髓鞘疾病导致的感觉异常[2]。该研究观察了LA胶囊辅助治疗急性期不同类型特发性炎性脱髓鞘疾病患者的临床疗效。

1 对象和方法

1.1 对象收集2016-10-10—2018-03-30首都医科大学宣武医院神经内科住院的特发性炎性脱髓鞘疾病患者90例，其中CIS 10例、RRMS 40例、NMOSD 40例。纳入标准：(1)RRMS及CIS患者诊断符合McDonald 2010临床诊断标准，NMO诊断符合2015年国际NMO诊断委员会诊断标准；(2)此次发病时间(或有新发症状)≤2个月，总病程≤10年；(3)年龄18～70岁；(4)排除1型或2型糖尿病；(5)入院前6周内未使用糖皮质激素及入院前3个月内未使用免疫抑制剂；(6)试验开始前2周内未服用影响药物疗效的药物(如与长春西汀、葡萄糖存在配伍禁忌的药物)；(7)无急性、慢性感染性疾病；(8)无恶性肿瘤性疾病；(9)无其他自身免疫性疾病。采用随机数字法分别将CIS、RRMS、NMOSD患者随机分入LA治疗组和对照组，每组各45例。(1)LA治疗组：CIS患者5例，男2例、女3例，年龄28～40岁，平均(34.8±4.6)岁；RRMS患者20例，男5例、女15例，年龄20～48岁，平均(37.0±8.21)岁；NMOSD患者20例，男3例、女17例，年龄18～66岁，平均(42.0±16.7)岁。(2)对照组：CIS患者5例，均为女性，年龄27～54岁，平均(34.8±4.6)岁；RRMS患者20例，男3例、女17例，年龄22～53岁，平均(36.6±10.4)岁；NMOSD患者20例，男3例、女17例，年龄19～67岁，平均(45.0±16.5)岁。两组患者间性别构成及年龄比较差异无统计学意义(均P>0.05)。入组人员均对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1一般资料收集：完善患者头颅、颈胸磁共振检查，并按参考文献[3]方法计数皮层(下)、侧脑室旁、小脑脑干、脊髓病灶数量。

1.2.2治疗方案：对照组给予特发性炎性脱髓鞘病常规治疗，包括糖皮质激素(必要时应用免疫球蛋白)、免疫抑制剂、改善微循环(注射用血栓通、前列地尔、七叶皂甙钠等)、神经营养(脑肽节苷脂、脑苷肌肽等)治疗。LA治疗组在常规治疗的同时给予口服LA胶囊(商品名：富丁乐，300 mg/粒；蓬莱诺康药业有限公司)600 mg，1次/d，共3周。

1.2.3观察指标：所有患者由同一名评分员于用药前及用药后1、3个月进行观察评分，评分员不查阅患者病情和分组情况，以确保评分的一致性和准确性。评分指标：(1)主要指标包括患者扩展残疾状态量表评分(expanded disability status scale，EDSS)总分[4]、锥体束功能评分、感觉系统功能评分；(2)安全性指标为有无食道灼烧感。

1.3 统计学处理采用SPSS 20.0软件进行统计分析，非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用精确概率法分析。取α=0.05。

2 结果

2.1 各组疗效比较与对照组比较，CIS、RRMS及NMOSD患者治疗前EDSS总分、核磁病灶数、锥体束评分及感觉评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；CIS患者于LA治疗后1个月其EDSS总分较对照组降低(P<0.05)；RRMS患者于LA治疗后1、3个月其EDSS总分、感觉评分较对照组降低(P<0.05)，且治疗1个月其锥体束功能评分较对照组降低(P<0.05)；NMOSD患者于LA治疗后1、3个月其EDSS总分较对照组降低(P<0.05)。具体结果见表1～3。

表1 CIS患者经不同方案治疗后其EDSS评分及磁共振病灶数比较

2.2 不同临床特征患者疗效比较

根据总病程(<1年和≥1年)和用药前EDSS评分(≤3分和>3分)分层分析患者疗效差异，由于CIS组病例数较少，未进行分层比较。

表2 RRMS患者经不同方案治疗后其EDSS评分及磁共振病灶数比较

表3 NMOSD患者经不同方案治疗后其EDSS评分及磁共振病灶数比较

2.2.1不同病程疗效比较：与对照组比较，RRMS患者及NMOSD患者总病程<1年者用药后1个月EDSS总分、感觉系统评分均降低，用药后3个月EDSS总分均降低(均P<0.05)，而RRMS患者及NMOSD患者总病程≥1年者EDSS总分及感觉系统评分等与对照组比较无统计学差异(均P>0.05)。具体结果见表4～5。

表4 不同病程RRMS患者经不同方案治疗后其EDSS评分比较

2.2.2不同疾病严重程度患者疗效比较：与对照组相比，RRMS患者用药前EDSS≤3分者用药后1个月EDSS总分、锥体束功能评分及感觉系统评分均降低，用药后3个月其EDSS总分、感觉系统评分降低(P<0.01或P<0.05)，用药前EDSS>3分者各项评分与对照组比较无统计学差异(均P>0.05)；NMOSD患者用药前EDSS≤3分和>3分者用药后1个月其感觉系统评分较对照组降低(P<0.01或P<0.05)。结果见表6～7。

表5 不同病程NMOSD患者经不同方案治疗后其EDSS评分比较

表6 不同疾病严重程度RRMS患者经不同方案治疗后其EDSS评分比较

2.3 食道烧灼感对照组患者未出现食道烧灼感，LA治疗组出现食道烧灼感9例，其中CIS患者0例，RRMS患者5例(P=0.047)，NMOSD患者4例(P=0.106)。

表7 不同疾病严重程度NMOSD患者经不同方案治疗后其EDSS评分比较

3 讨论

LA是线粒体代谢的重要辅助因子，富含二硫键，可介导并调节脱氢酶的活性[5]，可能通过清除强氧化物及自由基、螯合金属离子、降低炎性因子水平、促进其他抗氧化物再生等机制改善脱髓鞘导致的神经功能缺损[2]。研究表明，脱髓鞘患者口服LA可使血液中环腺苷酸(cAMP)等促氧化应激因子升高[6]，降低炎性反应水平，如炎性指标非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine)降低[7-8]。RRMS患者单核细胞富集的基础迁移率明显高于对照组，而LA治疗能明显抑制单核细胞和B细胞的迁移，降低免疫反应[9]。该研究结果显示，CIS、RRMS及NMOSD患者于用药后1个月其EDSS总分较对照组降低，提示LA可在部分程度上恢复脱髓鞘导致的神经功能缺损；RRMS、NMOSD患者于用药后1个月其EDSS感觉评分较对照组降低，提示LA可能对于脱髓鞘导致的感觉异常恢复较快；RRMS患者于用药后1个月锥体束功能评分降低，提示LA可能对于早期锥体束损伤有一定恢复。

该研究结果显示，RRMS组、NMOSD组用药后3个月其EDSS总分降低，提示LA可能对于脱髓鞘患者有长期疗效。部分RRMS患者反复发作后可进展为继发-进展型多发性硬化(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)。LA不仅对RRMS有效，而且对SPMS患者亦有一定效果。有研究结果显示，SPMS患者每天口服1200 mg LA治疗2年，可使患者完成站立以及转身时间明显缩短，表明LA对进展性脱髓鞘疾病患者的行走能力有一定恢复作用，可减轻患者的残疾程度[10]。有研究表明，长时间口服LA能降低SPMS患者的脑萎缩率[11-12]，提示LA可能对于认知功能的改善有一定作用。目前尚无证据表明LA能改变MS的复发或进展[13]。

有文献报道LA对MS急性期的恢复有一定改善作用，甲强龙冲击联合LA治疗可使MS患者感觉障碍、肢体无力等症状改善更加明显[14-15]，补充LA可降低伴视神经炎发作的MS患者的P100的潜伏期延长[16]，能部分程度改善患者视神经炎症状。该研究通过对病程以及用药前EDSS评分进行分层比较，结果提示病程相对较短、疾病严重程度较轻的患者早期应用LA药物更有效。李钊[17]、赵海龙等[18]研究结果显示，急性期加用LA的MS和NMOSD患者，短病程组(总病程<1年)其EDSS改善程度好于长病程组。提示LA可作为病程较轻的RRMS急性期治疗的辅助手段，以尽快缓解感觉异常症状，并可缓解短病程RRMS的锥体束症状。该组NMOSD患者经分层分析显示，用药后1个月感觉评分较对照组降低，提示LA对NMOSD患者的感觉功能恢复可能有一定作用。对于NMOSD患者用药前EDSS≤3分者用药后1个月其EDSS总分与对照组比较无统计学差异，其原因可能与NMOSD患者病程持续时间较长、病程相对较重、预后相对较差有关，也可能与该疾病的自然病程有关；也可能与EDSS评分对NMOSD的评价有一定局限性有关，不能真实反映患者整体情况。目前已知的LA副作用包括胃肠道不适、头痛和皮疹[12]。该组患者急性期经LA辅助治疗，少数患者有食道烧灼感，提示用药整体上安全。

综上所述，该研究结果显示，LA可作为RRMS及NMOSD急性期辅助治疗的手段，一定程度缓解患者感觉异常症状，缓解短病程RRMS患者的锥体束症状。有关LA改善特发性炎性脱髓鞘疾病的确切机制尚需进一步探究。