三七总皂苷对老年2型糖尿病合并外周动脉疾病患者炎症因子的影响

蒋蓝英 叶茂盛 蔡萃 郦旦明

[摘要] 目的 探討三七总皂苷对2型糖尿病（T2DM）合并外周动脉疾病老年患者炎症因子的影响。 方法 选取我院2018年1月至2019年12月门诊及住院T2DM合并外周动脉疾病患者100例，年龄均>70岁，随机分为观察组和对照组，均给予降血糖、调脂、抗血小板聚集等基础治疗，观察组在此基础上加用三七总皂苷片100 mg，每日3次，总疗程3个月。治疗前后监测两组血压、腰围（WC）、体质量指数（BMI），检测空腹血糖（FBG）、血脂、糖化血红蛋白（HbA1c）、纤维蛋白原（FIB）等代谢指标及超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），B超测定颈动脉内膜中层厚度（C-IMT）。 结果 与治疗前比较，两组患者治疗后总胆固醇、低密度脂蛋白、Fib、hs-CRP、IL-6、TNF-α均明显下降（P<0.05）;治疗后，观察组患者血清Fib、hs-CRP、IL-6、TNF-α较对照组明显下降（P<0.05），C-IMT虽有下降，但两组差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 三七总皂苷可能是通过降低炎症因子，改善2型糖尿病动脉粥样硬化的进程，而不是通过调节脂质代谢或降低血糖来发挥作用。

[关键词] 三七总皂苷;炎症因子;2型糖尿病;外周动脉疾病;老年

[中图分类号] R543.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）33-0011-04

[Abstract] Objective To explore the effect of panax notoginseng saponins on inflammatory factors in elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with peripheral arterial disease. Methods From January 2018 to December 2019，a total of 100 outpatients and inpatients with T2DM complicated with peripheral arterial disease，all over 70 years old，were selected.The patients were randomly divided into the observation group and the control group.All patients of two groups were given primary treatment such as lowering blood glucose，regulating lipid，anti-platelet aggregation.The patients in the observation group were given panax notoginseng saponins tablets 100 mg， three times a day， for a total treatment period of 3 months. Before and after treatment， blood pressure， waist circumference （WC）， and body mass index （BMI） were monitored. Fasting blood glucose （FBG）， blood lipid， glycosylated hemoglobin （HbA1c），fibrinogen （FIB），as well as high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6），tumor necrosis factor-α （TNF-α） were detected. The carotid intima-media thickness （C-IMT） was measured by B ultrasound. Results Compared with that before treatment， the total cholesterol， low-density lipoprotein， Fib， hs-CRP，IL-6， and TNF-α in the two groups were significantly decreased after treatment（P<0.05）;After treatment，the serum Fib， hs-CRP， IL-6 and TNF-α in the observation group were significantly decreased compared with the control group（P<0.05）.C-IMT in the observation group was decreased， but the difference of two groups wasn′t significant （P>0.05）. Conclusion panax notoginseng saponins may improve the process of atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus by decreasing inflammatory factors rather than regulating lipid metabolism or lowering blood glucose.

[Key words] Panax notoginseng saponins; Inflammatory factors; Type 2 diabetes mellitus; Peripheral arterial disease; Elderly

随着生活方式的改变及人口老龄化的加速，糖尿病的发病率越来越高。据统计，2017年我国成人糖尿病人数已达到1.14亿，是全球患病人数最多的国家[1]。循证医学证明，严格控制血糖可明显降低糖尿病患者微血管病变的发生率，但没有显著降低大血管病变的发生率[2]。大血管病变是糖尿病患者致死的主要原因[3]。许多学者认为，糖尿病患者动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的发生与低水平慢性炎症状态密切相关[4]，是动脉壁对各种炎症损伤的炎症增殖反应。外周动脉疾病（Peripheral arterial disease，PAD）除心脑血管以外的动脉疾病，包括颈动脉、四肢动脉、内脏动脉等疾病[5]。国内外心血管领域的大量临床研究表明，肢体血管病变的位置及严重程度可反映全身及血脑血管病变的情况[6]。三七总皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）广泛应用于心脑血管疾病的治疗中，具有抗氧化、调脂、抗血小板聚集、抑制炎症反应的作用。本研究旨在观察PNS对老年2型糖尿病（Type 2 diabetic mellitus，T2DM）合并外周动脉疾病（Peripheral artery disease，PAD）的患者血管炎症的抑制作用，探讨中医药治疗糖尿病大血管病变的方法，分析其抗动脉粥样硬化的可能机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年1月至2019年12月老年病科门诊及住院T2DM合并外周动脉疾病患者100例，年龄70～90岁，男64例，女36例。按随机数字法分为观察组50例和对照组50例，两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。采用德国Siemens公司Sequoia512型高频彩色多普勒B型超声仪，由经验丰富的B超医师专人测定双侧颈动脉内膜中层厚度（Carotid intima-media thickness，C-IMT）。

纳入标准：①符合《2017年2型糖尿病防治指南》2型糖尿病患者[7];②根据《2017年欧洲心脏病学会和欧洲血管外科学会联合制定：外周动脉疾病和管理指南》的诊断标准ABI≤0.9[8-9];③有缺血肢体远端动脉搏动减弱或消失者;④有下肢动脉硬化闭塞症的临床表现者。

排除标准：①PAD患者合并房颤且CHA2DS2-VASc评分≥2分[10]、机械心脏瓣膜、近期或复发性深静脉血栓形成或肺栓塞时，需要口服华法林抗凝治疗者;②近3个月有消化道出血、脑出血病史者;③正在使用活血化瘀中成药或中药制剂者;④急性并发症、感染等应激情况，自身免疫性疾病及原发性肾病、终末期肾病、严重心功能不全[心功能分级（NYHA）Ⅲ～ Ⅳ级]、慢性肝病、恶性肿瘤，已行外周动脉血管重建者，踝臂指数>1.40的动脉钙化可能者。本研究获得本院医学伦理委员会审查通过。

1.2 方法

100例患者随机分为观察组和对照组，观察组给予三七总皂苷片[商品名：血塞通片，每片重0.075 g（含三七总皂苷50 mg），云南特安呐制药股份有限公司，国药准字Z20093656]100 mg，每日3次，对照组给予2颗空心胶囊，tid，两组患者均给予饮食治疗、改善生活方式和控制血糖等处理。总疗程3个月。所有患者根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[11]进行动脉粥样硬化性心血管疾病发病危险分层，按照危险分层目标值选用他汀类降脂药物降脂治疗。所有患者根据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[12]进行心血管疾病发病危险分层，并给予降压治疗。

1.3 观察指标

专人测量身高、体重、腰围（Waist circumference，WC），并计算体质量指数（Body mass index，BMI）=体重（kg）/身高2（m2）;血压：受试者均在休息半小时后用汞柱式血压计测量2次坐位血压，取平均值。所有入选患者服药前、服药3个月后均抽血检测血常规、肝肾功能、血糖、血脂、凝血功能和糖化血红蛋白（Hemoglo bin A1c，HbA1c），采血前72 h禁酒及高脂饮食，空腹12 h取静脉血。同时入选患者服药前、服药3个月后均另外留取一份静脉血，静置1 h，3000 r/min离心5 min分离血清，标记后贮存于-70℃低温冰箱，用于测定超敏C-反应蛋白（High sensitive C reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）和白介素-6（Interleukin-6，IL-6）。采用全自动生化仪测定生化指标：血清总胆固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白-胆固醇（High-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白-胆固醇（Low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）;空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）采用葡萄糖氧化酶法;HbA1c测定采用高压液相色谱法，采用全自动凝血分析仪测定纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）。采用ELISA法测定hs-CRP、TNF-α、IL-6，试剂分别由上海信然生物技术有限公司、美国Leinco公司、美国R&D Systems公司提供。

1.4 統计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后炎症指标比较

与治疗前比较，两组患者治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明显下降（P<0.05）;治疗后，观察组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平较对照组明显下降（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后FIB、C-IMT比较

与治疗前比较，两组患者治疗后Fib水平明显下降（P<0.05），C-IMT有下降，但差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，与对照组比较，观察组Fib水平明显下降（P<0.05），C-IMT虽有下降，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

大血管并发症是糖尿病患者的主要致死和致残原因。大量临床研究发现[13]，单纯控制血糖可以明显控制慢性微血管并发症，但不能显著降低动脉粥样硬化所致的大血管并发症。近年来，多项大型临床研究发现，在抗血小板治疗之外，即使将LDL-C降低至目标值以下或更低，仍存在较高的残余心血管事件风险[14-15]。由此提出了“共同土壤”学说[16]，炎症是发生动脉粥样硬化和2型糖尿病的共同土壤。因此，控制炎症有可能成为治疗糖尿病大血管病变的新途径。

hs-CRP是一种急性炎性反应蛋白，高水平的hs-CRP激活免疫细胞识别受体，生成一系列免疫复合物，在血管内皮细胞中聚集，损伤血管内皮细胞，形成动脉粥样硬化[17]。

IL-6由活化单核细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞等多种细胞合成，可通过体液和细胞免疫功能影响炎症反应和宿主防御，是联系全身免疫反应与局部血管损伤的主要体内循环物质，形成动脉粥样硬化[18]。

TNF-α是激活的单核巨噬细胞及脂肪细胞分泌的一种细胞因子，可刺激细胞间黏附因子-1在人血管平滑肌细胞表达，还可刺激血管内皮细胞及血小板释放血小板生长因子，引起平滑肌细胞的增殖，形成动脉粥样硬化。此外，TNF-α还可通过影响胰岛素受体活化，降低葡萄糖转运蛋白-4表达，进而干扰糖脂代谢，促进动脉粥样硬化的发生[19]。

越来越多的研究发现，CRP、TNF-α、IL-6等通过不同作用机制促进动脉粥样硬化形成，参与了糖尿病大血管并发症的发生、发展。本课题组以往研究发现[20]，在T2DM合并外周动脉疾病患者中，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明显高于2型糖尿病组和对照组，且与颈动脉内膜中层厚度存在一定相关性，提示炎症因子TNF-α、IL-6、hs-CRP可能参与了T2DM患者的大血管病变过程。

近年来研究发现[21-22]，PNS可抑制炎症因子，保护血管内皮细胞，抑制颈动脉内膜增厚及动脉粥样硬化斑块增大，从而改善糖尿病及其大血管并发症的进程。本研究发现，2型糖尿病合并外周动脉疾病患者治疗后，TC、LDL-C、纤维蛋白、hs-CRP、IL-6、TNF-α明显下降，且观察组更能显著降低纤维蛋白、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，颈动脉内膜中层厚度有下降，但未达到统计学水平，考虑与本研究样本数量较少有关;而治疗后两组的血糖、血脂水平却无明显差别，说明PNS抗炎作用与血糖、血脂无关，与以往研究PNS通过降低血脂水平来达到延缓AS作用不同。

综上所述，PNS可能通过降低炎症因子，减轻炎症反应，抑制颈动脉内膜增厚及动脉粥样硬化斑块增大，延缓动脉粥样硬化进展，从而改善2型糖尿病大血管病变的进程。

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（收稿日期：2020-11-04）