肺静脉隔离术联合肾动脉去交感神经术临床治疗心房颤动meta 分析

吴美桦，郜俊清

心脏自主神经系统在心房颤动（房颤）诱发和维持中起着重要作用［1-2］。肾动脉去交感神经术（renal artery denervation，RDN） 通过切除与中枢自主神经系统相互作用的肾脏交感传出和传入神经有效治疗高血压，使全身交感神经张力降低［3-6］，因此可作为房颤治疗辅助手段。Feyz 等［7］临床试验研究提示RDN 辅助治疗可减少房颤复发，但由于临床研究样本量过少，支持RDN 作为房颤患者肺静脉隔离术（pulmonary vein isolation，PVI）辅助策略的结果仍未普遍认可。现就目前所报道的临床研究文献进行meta 分析，以评估PVI 联合RDN 治疗房颤的效果。

1 材料与方法

1.1 文献检索方法

采用关键词检索Pubmed 和Cochrane Library数据库 2009 年 1 月至 2020 年 2 月收录的 PVI 联合RDN 治疗房颤的随机对照研究文献。检索式为“renal denervation” OR “renal sympathetic”AND“atrial fibrillation” OR “arrhythmology” OR “atrial tachycardia”。同时，检索中国学术期刊（CNKI）、万方知识服务平台及维普中文期刊数据库2009 年1 月至2020 年2 月收录的相关随机对照研究文献。检索式为“题名或关键词=肾动脉去交感神经术” AND“题名或关键词=房颤”。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①随机对照研究；②研究对象均诊断为房颤（阵发性或持续性）；③干预手段为PVI 联合RDN；④对照组为单纯PVI。排除标准：①研究终点未记录房颤复发率；②回顾性研究。

1.3 文献数据提取和结果评价

文献数据先由1 名评价员按预定数据提取完成，然后由另1 名评价员检查核对。提取数据有：研究设计、研究对象基线情况（一般情况、干预措施前血压情况）、研究终点指标。

评价主要结果： ①所有研究文献中12 个月随访期间房颤复发情况；②12 个月随访期间诊室血压（平均收缩压/舒张压）变化；③6 个月随访期间动态血压（平均收缩压/舒张压）变化。

1.4 可靠性鉴定

由2 名评价员各自独立阅读检索所获文献题目和摘要，初步筛选并纳入相关研究；进一步阅读初筛纳入文献全文，明确研究设计细节，以评价是否最终纳入。严格根据文献纳入和排除标准判定纳入研究文献。2 名评价员对文献是否纳入出现意见分歧时，双方讨论或与第3 方商量解决。最终由第3名评价员对文献进行核查和质量评价［8］。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3 软件进行数据和meta 分析。按意向治疗分析方法处理资料。对所有纳入文献的PVI 联合RDN 组与对照组房颤患者复发情况、诊室血压、动态血压进行分析。计数资料以比值比（OR）为效应量表示结果，计量资料用加权均数差（WMD）和方差分析，均以95%CI 表示。

2 结果

从 Pubmed、Cochrane Library、CNKI、 万方和维普数据库共检索到164 篇文献，根据纳入和排除标准剔除129 篇文献，再根据文献数据评价结果剔除29 篇文献，最后纳入文献 6 篇［9-14］。共纳入 6 篇临床随机对照试验研究文献中654 例患者，其中接受PVI 联合 RDN 治疗 299 例，对照组为 355 例，随访期均＞6 个月。6 篇文献间男性比例、平均年龄、左心室射血分数（LVEF）差异均无统计学意义（P＞0.05），提示6 项研究文献中患者基线资料一致（表1）。综合6 项临床随机对照试验研究分析，PVI 联合RDN 组、对照组患者术后12 个月随访期房颤复发分别为96例、196 例，各 PVI 联合 RDN 组均提示降低了房颤复发风险，表明与对照组相比显著降低房颤复发风险（OR=0.40，95%CI=0.29～0.56，P＜0.000 1）（图1）。

6 项研究中有3 项术后12 个月随访期诊室血压检测结果显示，PVI 联合RDN 组与对照组相比诊室平均收缩压降低12.21 mmHg（95%CI=-12.22～-12.21，P＜0.000 1），平均舒张压降低 8.84 mmHg（95%CI=-8.84～-8.83，P＜0.000 1）（图2、3）。

6 项研究中有3 项术后12 个月随访期动态血压检测结果显示，PVI 联合RDN 组与对照组相比动态血压平均收缩压下降3.37 mmHg（95%CI=-3.38～-3.35，P＜0.000 1），平均舒张压降低 1.38 mmHg（95%CI=-1.40～-1.37，P＜0.000 1）（图4、5）。

3 讨论

本研究对6 项临床随机对照试验研究进行meta 分析，共纳入654 例患者（小样本），结果显示在12 个月随访期内接受PVI 联合RDN 治疗、单纯PVI 治疗患者中分别有67.9%、44.8%未发生房颤复发，表明RDN 作为房颤PVI 辅助治疗手段有较好疗效。目前PVI 联合RDN 治疗房颤的临床报道较少，但已证实RDN 可通过切除与中枢自主神经系统相互作用的肾交感传出和传入神经降低难治性高血压患者血压，而自主神经系统对房颤诱发、维持有潜在作用［1-6］。Yu 等［15］在犬实验研究中也发现肾交感神经激活可通过上调心脏自主神经活动促进房颤发生。因此，RDN 可能通过降低交感神经张力抵抗房颤诱发（图6、7）。临床前研究表明，RDN有几种潜在的抗心律失常作用，包括逆转心房电重构、神经体液激活减少、减弱星状神经节活动、抑制心房电生理和结构异质性［16-20］。此外，有动物试验研究表明RDN 可显著降低房颤诱发性，从而减少房颤复发［21-22］。因此，PVI 联合 RDN 治疗可在一定程度上减轻房颤患者负担，从而降低房颤复发率。

表1 6 篇研究文献基线资料

图1 PVI 联合RDN 组和对照组术后12 个月随访房颤复发率比较

图2 PVI 联合RDN 组和对照组术后12 个月随访诊室血压平均收缩压变化

图3 PVI 联合RDN 组和对照组术后12 个月随访诊室血压平均舒张压变化

图4 PVI 联合RDN 组和对照组术后12 个月随访动态血压平均收缩压变化

图5 PVI 联合RDN 组和对照组术后12 个月随访动态血压平均舒张压变化

图6 肾交感神经对房颤诱发的潜在影响

图7 RDN 降低房颤复发的潜在机制

高血压是房颤主要诱因，有效地控制高血压可减少新发房颤，也可减少心脏复律或消融后房颤复发［23-24］。本 meta 分析纳入 6 篇文献中，Steinberg 等［9］、Pokushalov 等［12］、Romanov 等［13］、Kiuchi 等［14］4 篇 所纳入474 例患者均有高血压病史，占总纳入患者72.5%，提示房颤患者在一定概率上可能罹患基础疾病高血压，分析结果显示PVI 联合RDN 患者诊室血压和动态血压与对照组相比均有所下降；总纳入654 例患者中无论是对照组还是PVI 联合RDN组，随访期间血压与基线值相比均有所下降，只是PVI 联合RDN 组血压下降得更明显。有临床研究报道RDN 可持续降低难治性高血压患者血压3 年，不发生逆转，提示对伴有高血压房颤患者采用RDN作为辅助治疗手段，可有效降低患者血压，从而降低房颤复发危险，而不伴有高血压房颤患者则可通过该辅助治疗手段预防高血压这一危险因素［25-26］。Krum 等［27］2009 年首次报道 RDN 治疗顽固性高血压并取得良好疗效。随之有大量临床试验研究证实RDN 治疗高血压有效性和安全性，RDN 由此成为难治性高血压治疗手段之一。然而2015 年Bakris等［28］报道 的 SYMPLICITY HTN-3 临 床 试验 研 究 结果却表明，RDN 治疗难治性高血压并无显著降压效果。之后 Kandzari 等［29］报道的 SPYRAL HTN-ON MED 临床试验研究、Townsend 等［30］报道的 SPYRAL HTN-OFF MED 临床试验研究却均证实RDN 可显著降低难治性高血压患者血压。因此，RDN 治疗高血压远期疗效，仍需大样本临床试验研究进一步证实。

本meta 分析优势是基于综合检索和严格文献质量筛选进行分析。纳入6 篇文献均为临床随机对照试验研究，能较好地说明研究结果。试验研究终点均较明确，可直接比较PVI 联合RDN 与单纯PVI治疗房颤效果。6 项研究中干预措施较均一，能较客观地反映真实结果；随访期均在6 个月以上，能较准确地反映2 种治疗方法中远期疗效和安全性。局限性在于纳入患者虽均为房颤患者，但诊断标准未作严格限制，未制定统一纳入标准，且RDN 术式选择也未明确限定，故对研究结果会产生一定偏倚。另外纳入研究患者仅为654 例，作为meta 分析样本量相对较小，故验证强度受到一定限制。

总之，本meta 分析显示PVI 联合RDN 治疗房颤患者与单纯PVI 治疗相比，有更低的房颤复发率，且可降低患者血压。