沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病合并心力衰竭临床评价*

张丽娟，靳志涛，张 铮，高国杰，丁力平，张丽娜，郑程荣，郑新民

（1.中国人民解放军火箭军特色医学中心心内科，北京 100088； 2.北京大学第一医院心内科，北京 100034）

心力衰竭（简称心衰）是由各种心脏病引起心室舒缩功能障碍的临床综合征，发病率高，病死率高，冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是最常见的诱因［1］。临床治疗心衰常采用强心剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻断剂等药物，尽管治疗方案不断优化，但远期疗效不佳，患者再住院率高、生活质量低。神经内分泌异常激活、炎性损伤、氧化应激等所致心肌重塑是心衰发生的根本原因，可加重心功能恶化［2-3］。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与交感神经系统（SNS）的异常兴奋是心肌重构发生、发展过程中的主要病理生理机制。目前，多靶点干预、多系统调节成为临床治疗的新思路。沙库巴曲缬沙坦是一种新型的血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），能发挥抑制脑啡肽酶和阻断血管紧张素Ⅱ受体的双重作用，可有效改善心衰症状［4-5］。与ACEI类药物相比，沙库巴曲缬沙坦可降低心脏病患者心衰再住院及全因死亡发生率［6］，且安全性及耐受性更佳。本研究中拟设计随机对照试验，观察沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔治疗冠心病合并心衰的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合冠心病合并心衰诊断标准［7］；心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，且左心室射血分数（LVEF）＜40%。

排除标准：冠心病以外原因导致的心衰；严重肝、肾功能异常；急性心衰；恶性肿瘤；伴严重感染性疾病；严重精神异常；妊娠期或哺乳期；过敏体质。

病例选择与分组：选取中国人民解放军火箭军特色医学中心2018年1月至2019年12月收治的冠心病合并心衰患者90例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各45例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=45）Tab.1 Com parison of the patients′general data between the tw o groups（n=45）

1.2 方法

两组患者均予基础治疗，包括利尿剂、硝酸酯类药物等，以及酒石酸美托洛尔片（阿斯利康制药有限公司，国药准字H 32025391，规格为每片25 mg）25 mg，每日1次。观察组加用沙库巴曲缬沙坦片（Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Prioate.Led.，国 药 准 字J20190001，规格为每片以沙库巴曲缬沙坦计50mg）口服，起始剂量为每次25～50 mg，后续可根据病情及患者耐受情况调整用药剂量，不超过每次200 mg，每日2次。两组患者均持续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采用EPIQ7C型彩色多普勒超声仪（美国Philips公司）检测心肌重塑指标，包括左室舒张末期内径（LVEDd）、左室收缩末期内径（LVESd）、左室射血分数（LVEF）等。采集患者清晨空腹肘静脉血5mL，离心（3 000 r/min）15min，留取血清，保存待测。采用酶联免疫吸附法测定血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、可溶性致癌抑制因子2（sST2）及血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素33（IL-33）水平，采用放射免疫法测定血清血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平，试剂盒均购自武汉华美生物工程有限公司。观察患者不良反应发生情况。

疗效判定：显效，症状明显好转，心功能改善2级以上或恢复至Ⅰ级；有效，症状有好转，心功能改善至少1级；无效，症状及心功能均基本无改善［7］。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS20.0统计学软件分析。计量资料以表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n=45]Tab.2 Comparison of clinicalefficacy between the two groups[case（%），n=45]

表3 两组患者治疗前后心肌重塑指标比较（±s，n=45）Tab.3 Com parison of m yocardial rem odeling indexes between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

表3 两组患者治疗前后心肌重塑指标比较（±s，n=45）Tab.3 Com parison of m yocardial rem odeling indexes between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

注：与本组治疗前相比，a P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

组别LVEDd（mm） LVESd（mm） LVEF（%）观察组对照组t值 P值治疗前65.21±6.45 65.78±6.23 0.426 0.671治疗后52.12±5.87a 57.25±6.74a 10.320 0.000治疗前55.68±6.47 56.12±6.43 0.324 0.747治疗后43.23±6.12a 47.35±6.02a 3.219 0.001治疗前37.25±6.44 37.68±5.94 0.329 0.743治疗后54.25±6.54a 47.21±6.71a 5.040 0.000

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP，sST2及AngⅡ水平比较（±s，n=45）Tab.4 Com parison of NT-proBNP，sST2 and AngⅡlevels between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP，sST2及AngⅡ水平比较（±s，n=45）Tab.4 Com parison of NT-proBNP，sST2 and AngⅡlevels between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

组别NT-proBNP（pg/mL） sST2（U/mol） AngⅡ（ng/L）观察组对照组t值 P值治疗前3912.54±926.74 4015.54±911.75 0.531 0.596治疗后1986.24±412.11a 2396.74±386.94a 4.871 0.000治疗前33.41±9.62 33.89±8.74 0.248 0.805治疗后16.75±5.23a 22.31±6.42a 4.504 0.000治疗前132.25±19.37 131.24±17.45 0.260 0.796治疗后105.14±15.21a 115.14±13.74a 3.273 0.002

表5 两组患者治疗前后血清hs-CRP，TNF-α，IL-33水平比较（±s，n=45）Tab.5 Com parison of hs-CRP，TNF-α and IL-33 levels between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

表5 两组患者治疗前后血清hs-CRP，TNF-α，IL-33水平比较（±s，n=45）Tab.5 Com parison of hs-CRP，TNF-α and IL-33 levels between the two groups before and after treatment（±s，n=45）

组别hs-CRP（mg/L） TNF-α（pg/mL） IL-33（ng/L）观察组对照组t值 P值治疗前9.86±2.84 9.92±3.11 0.096 0.924治疗后4.56±1.23a 6.12±1.58a 5.226 0.000治疗前26.32±5.78 25.87±5.64 0.374 0.710治疗后11.62±3.21a 17.45±3.78a 7.886 0.000治疗前244.11±61.47 241.79±58.27 0.184 0.855治疗后115.64±32.52a 132.79±42.57a 2.148 0.035

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n=45]Tab.6 Com parison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=45]

3 讨论

心衰的病理生理学机制复杂，神经内分泌系统的异常激活在其中发挥着重要作用，以RAAS和SNS系统为主［8］。RAAS及SNS系统过度兴奋所致心肌重塑是慢性心衰的根本诱因［9］。目前，药物治疗仍是心衰的主要治疗手段。ARNI能发挥抑制脑啡肽酶和阻断AngⅡ受体的双重作用，可有效延缓病情进展，为心衰的治疗带来了希望。研究表明，ARNI可降低心脏病患者心衰再住院风险及全因死亡率［10］。

沙库巴曲缬沙坦为新型ARNI复合制剂，包括沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）和缬沙坦（血管紧张素抑制剂），能发挥阻断RAAS系统和抑制脑啡肽酶的双重作用。其不仅可通过抑制肽类物质的降解，提高体内利钠肽水平，降低心脏负荷，还可通过阻断血管紧张素Ⅰ受体，抑制AngⅡ活性，减少醛固酮释放，促进排水、排钠，发挥血管扩张作用，缓解心衰症状［11-12］。酒石酸美托洛尔片为β受体阻断剂，能通过阻断中枢神经β受体，抑制神经兴奋性及血管收缩，减少心脏做功及心肌耗氧量，缓解心脏负荷，改善心功能［13］。

本研究结果显示，与对照组比较，观察组总有效率明显提高，治疗后的LVEDd，LVESd，LVEF均明显更优。这可能是由于沙库巴曲缬沙坦能发挥阻断RAAS系统和抑制脑啡肽酶的双重作用，具有促进尿钠排泄、扩张血管、抗心肌纤维化的作用，延缓心肌重塑，提高心功能［14-15］。此外，联合疗法不会增加不良反应，安全性较高。

神经内分泌细胞因子的兴奋性增高是导致心衰的重要原因［16］，而纠正神经激素分泌，对改善预后有积极意义。NT-proBNP由心室细胞分泌，其表达水平与心衰程度呈正相关，已成为指南推荐的心衰病情程度及预后的评价指标。ST2是IL-1受体家族成员，有2种存在形式，即可溶性sST2与跨膜受体（ST2I）。ST2I能与IL-33结合，发挥心肌保护作用；而sST2的表达增高可抑制ST2I与IL-33结合，诱导心肌重塑，使心衰症状加重。sST2的表达在心室发生机械牵拉时会增高，且其表达与NT-proBNP水平及心衰程度有正相关性［17］。sST2受心脏体积、肾功能等因素影响较小，被认为是较NTproBNP更好的心衰标志物［18］。AngⅡ作为RAAS系统中的关键因子，会随着心衰患者神经内分泌的异常激活而出现异常增高；AngⅡ的增高又会加重心室重塑，促进心衰进展，故AngⅡ水平的检测也对心室重塑状态及心功能水平有评价意义［19］。本研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔能有效降低心衰患者NT-proBNP，sST2，AngⅡ的表达水平，调节神经内分泌，进一步证实了其疗效。

炎性激活在心肌重塑过程中发挥着重要作用，炎性因子表达增高，会加重心功能恶化［20-21］。hs-CRP作为一种急性时相反应蛋白，参与心肌细胞的炎性反应、坏死、心衰等过程，其表达水平与心衰患者心功能相关［22］。TNF-α作为常见的促炎因子，可导致血管内皮损伤，促进心肌重构，致使心功能降低［23］。IL-33表达会随着心衰的加重而增高，也是监测心衰的重要指标［24］。本研究结果表明，沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔能降低冠心病合并心衰患者的血清hs-CRP，TNF-α，IL-33水平，缓解炎性反应，从而提高疗效。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔治疗冠心病合并心衰疗效显著，相比单用美托洛尔，能有效延缓心肌重塑，提高心功能，这可能与其能更好地降低神经内分泌细胞因子及炎性因子表达有关，且安全性较好。但本研究样本量较小，仍需大样本量的临床试验加以验证。