中药浸膏片脂溶性成分与包衣温度相关性研究*

顾和亚，周洪亮，刘志辉

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

保肾片、健肾片为南京中医药大学附属医院内部制剂，临床分别用于治疗慢性肾衰和慢性肾炎。保肾片的主要成分为首乌（制）、枸杞子、菟丝子、泽泻、车前子（盐）、怀牛膝等中药，健肾片的主要成分为僵蚕、泽泻、黄芪、青风藤、茯苓、石韦等中药。为掩盖不良气味，增加产品稳定性及美观度［1-4］，将其制备成薄膜包衣片。保肾片、健肾片因处方不同所得素片片芯性质存在较大差异，尤其是脂溶性成分含量差异较大。脂溶性成分会影响片芯的吸湿性，吸湿性是片芯包衣工艺必须考虑的因素［5］。片芯脂溶性成分含量不同，对片剂包衣工艺要求也就不同。大量生产时，相同包衣控制参数条件下，包衣效果也可能不同。保肾片片芯表面干燥，无油腻感，易吸湿，亲水性较强。健肾片片芯表面油腻润亮，吸湿性差，疏水性较强。因脂溶性成分多，疏水性强，亲水性差，只有改变包衣工艺控制参数，2种片芯才能达到满意的包衣效果。本研究中探讨了中药浸膏片脂溶性成分与包衣温度的相关性。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ZPW-21B型旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司）；YK-160型摇摆式颗粒机、CT-C型热风循环干燥箱（常州市益民干燥设备有限公司）；CTY-2A型片剂脆碎硬度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；BG-40D型高效包衣机（瑞安市东方制药机械有限公司）；胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代）85G型（上海卡乐康包衣技术有限公司）。

1.2 试药

保肾片（自制，批号分别为1905014，1906015，1906016），健肾片（自制，批号分别为1904004，1904005，1906006），浸膏（自制）；淀粉（药用，安徽山河药用辅料有限公司）；乙醚（分析醇，成都市科龙化工试剂厂）。

2 方法与结果

2.1 片芯油脂成分经验判断

用白色滤纸分别包裹保肾片及健肾片2种片芯，轻轻捏揉数分钟后观察滤纸，可见黄色油斑。健肾片油斑痕迹颜色明显深于保肾片。

2.2 片芯脂溶性成分含量考察[6]202

分别称取保肾片与健肾片2种片芯5 g，碾碎，取粉末（过四号筛），置五氧化二磷干燥器中12 h，脱湿平衡至质量不再变化，精密称定，置索氏提取器中，加乙醚50mL，冷浸过夜，再加乙醚100mL，加热回流8 h，取乙醚液，置干燥至恒重的蒸发皿中，放置，挥去乙醚，残渣置五氧化二磷干燥器中干燥12 h，脱湿平衡至其质量不再变化，精密称定，其质量即为疏水性成分的质量，分别平行测定3批次。结果见表1。可见，2种片芯中脂溶性成分的含量，健肾片是保肾片的3.24倍（1.88÷0.58=3.24）。

表1 片芯脂溶性成分的试验结果（%）Tab.1 Test resu lts of fat-solub le com ponents of tab let core（%）

2.3 片芯吸湿性考察[7]

根据《药品生产质量管理规范》要求，车间温度控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%。于试验前1 d调节稳定性试验箱，设定温度为25℃、相对湿度为55%。对样品进行前处理，取供试品健肾片片芯、保肾片片芯平铺于恒重的称量瓶（m1）中，厚度2～5mm，精密称定质量（m）。放入恒温干燥器（内置五氧化二磷）中脱湿平衡3 d至质量不再变化，精密称定质量（m2）。将称量瓶敞口，并与瓶盖置上述恒温恒湿条件下96 h，定时精密称定质量（m3）。根据2015年版《中国药典（四部）》中药物引湿性实验指导原则［6］378-379，吸湿增重百分率（%）=［（吸湿后质量-吸湿前质量）/吸湿前质量］×100%，得增量百分率=（m3-m2）/（m2-m1）×100%。结果见表2及图1，表明温度为25℃、相对湿度为55%条件下，健肾片片芯疏水性较强。

表2 温度为25℃及相对湿度为55%条件下样品各时间吸湿增重百分率测定结果（%，n=3）Tab.2 W eight gain percentage of the samp les caused by moisture absorp tion at each tim e under the condition of 25℃and 55% relative hum idity（%，n=3）

图1 样品吸湿速率曲线Fig.1 Curve of moisture absorption rate

2.4 包衣液浓度选择

BG-40D型高效包衣机由内置程序控制，依据设定的工艺参数及流程，通过蠕动泵、喷枪自动将包衣介质呈雾状均匀地喷洒到片芯表面。片芯在全封闭筛孔滚筒内作连续复杂的轨迹运动，在运动过程中，同时由热风柜提供D级洁净、可控制恒定温度的热风空气穿透片床，使片芯快速干燥，在片芯表面快速形成坚固、细密、光整、圆滑的表面薄膜衣。

本试验中选择胃溶型薄膜包衣预混剂（欧巴代）85G型。包衣液配比体积分数为16%，即5 250mL蒸馏水中，缓慢加入1 kg欧巴代干粉，搅拌成混悬液。

包衣液的配制体积分数太大易堵塞喷枪，太小则水分多，干燥慢，包衣时间长。本试验中分别以14%，16%，18%浓度（m/V）的欧巴代水溶液对素片进行薄膜包衣，考察包衣成型率及包衣操作情况。包衣成型率=合格包衣片数/片芯总片数。结果见表3。

2.5 包衣工艺温度参数考察

包衣温度对中药浸膏片的成型效果影响非常大［8］，故采用比较法考察不同含量脂溶性的2种片芯，探讨薄膜包衣工艺的温度参数。薄膜包衣试验时，固定2种片芯数量、薄膜包衣液体积分数、喷射压力与流量等参数，即在相同条件下，单因素考察温度对不同脂溶性含量的2种片芯薄膜包衣工艺的影响。薄膜包衣后，片表面出现原药色、或因粘附颗粒形成凸面、裂片或边缘磨损、粘连、色泽不均等现象，均判为不合格。结果包衣成型率超过99%，可见拟订的工艺参数适用于大生产。

考虑到实际操作，为了便于比较包衣成型率，采用BG-40D型高效包衣机进行薄膜包衣时，设定载药量为6 571 428粒/锅，即保肾片片芯与健肾片片芯分别为25 kg/锅，23 kg/锅（保肾片芯规格为每片0.38 g，健肾片片芯规格为每片0.35 g）。将部分工艺参数确定为：片芯硬度2～5 kg/mm2，片芯含水量4.5%～5.0%，包衣液体积分数16%，喷射压力0.6MPa，喷枪流量1.46mL/s，喷射时间2.5 h。在此条件下，考察包衣工艺的温度参数，根据以往经验，片床温度设为50℃。控制片床温度在（50±2）℃，结果保肾片成型率可超过99%，而健肾片成型率仅有84.5%。提高片床温度在（60±2）℃，健肾片包衣成型率超过99%。详见表4。

表3 不同包衣液体积分数对薄膜包衣的影响（n=3）Tab.3 Effect of different volume fraction of coating solution on film coating（n=3）

表4 温度对包衣结果的影响考察（n=3）Tab.4 Effect of tem perature on coating（n=3）

3 讨论

保肾片与健肾片的浸膏提取工艺相似，均采用了渗漉、煎煮、醇沉等方法。保肾片在得到浸膏后再与何首乌（制）细粉混匀、干燥后压片，得中药半浸膏片；健肾片全部饮片按工艺经提取成浸膏、干燥后压片，得中药全浸膏片［9］。虽提取工艺相似，但浸膏成分中脂溶性含量不同，故所得片芯吸湿性也不同。

中药浸膏片的疏水性与处方组成、药物成分、生产工艺等密切相关。健肾片处方中含动物类中药，保肾片处方中含种子类中药；在提取工艺中，油脂性和亲水性成分一并包含在浸膏中；在制粒、压片过程中，健肾片颗粒油性明显比保肾片颗粒强；健肾片醚提取物含量是保肾片的3倍多；温度为25℃及相对湿度为55%条件下，吸湿增重保肾片片芯的吸湿性大于健肾片片芯。因此，生产工艺包衣参数不一致。本研究中在固定其他参数条件下，考察了温度对2种片芯在包衣过程中的影响。结果表明，提高疏水性中药的片床温度有利于包衣成膜，提高工作效率，即健肾片在包衣时的片床温度，应比保肾片高10℃。

欧巴代85G型胃溶型薄膜包衣预混剂以聚乙烯醇（PVA）为主要成膜材料，具有水分散性好等特点，其固含量超过18%（m/V）时黏度曲线变化较大，说明书中的推荐包衣固含量为8%～18%，最高固含量可提高至20%～25%［10］。根据说明书，将包衣液的考察体积分数确定为14%，16%，18%，结果体积分数为16%时得到坚固、细密、光整、圆滑的表面薄膜衣。

中药制剂大生产与科研工艺有较大差异。在处方药味、质量、配比等关键要素固定的情况下，受药材质量的影响，片芯成分不同，油脂含量不同，健肾片药材中的僵蚕［11］、全蝎含有动物脂肪，经大生产中提取得到的浸膏干粉中油脂含量常有误差。因此，只有采用较高的成型工艺解决生产中的实际问题，才能保证产品的成型率。

包衣材料以水为溶剂，雾滴在片芯表面的撞击、湿润、铺展及聚结，通过加热干燥、胶凝及粘附成膜，当片芯油脂性成分含量较高时，其本身的吸湿性降低，如不适当增加温度，同样的条件下就不易干燥，包衣材料所含水分相对不易蒸发，片芯极易产生粘连，影响包衣效果及工艺过程。因此，需要研究及观察温度对包衣材料雾滴干燥速度的影响，调整至能及时干燥的适宜温度，即可较好地解决油膜含量因素影响包衣成品率及性状的问题。但是否能进一步推广到更高油脂含量的中药浸膏片，尚待进一步研究。