米库氯铵持续输注用于全凭静脉麻醉下甲状腺手术的最大剂量：30例神经功能监测的序贯试验

陈永杰，王 博，姚 兰，冯泽国

1中国人民解放军总医院第一医学中心疼痛科，北京 100853；2北京大学国际医院麻醉科，北京 102206

术中喉返神经功能监测技术已被证实能够显著减少喉返神经损伤的发生，因此被越来越多地运用于甲状腺外科［1-3］。该技术通过对声门部肌肉肌电信号形态及强度的监测来判读喉返神经功能、位置以及完整性［4-7］。因此，术中喉返神经功能监测技术的实施对麻醉管理中肌松药的应用提出了更高的要求。甲状腺手术神经电生理监测指南中提出进行神经功能监测的甲状腺手术麻醉诱导期宜使用1倍ED95中效肌松药物，并且避免术中追加肌松药物［8］。然而在临床实践中限制肌松药物的使用会带来诸多问题，不利于麻醉管理以及手术精细操作。目前已有研究表明持续输注一定剂量的米库氯铵能够在静吸复合麻醉下安全、平稳地运用于术中进行神经功能监测的甲状腺手术，既不影响神经功能监测，又能够提供一定程度的肌松利于麻醉管理、减少肌紧张带来的不良反应［9］。全凭静脉麻醉与静吸复合麻醉是临床中常用的两种麻醉方式，全凭静脉麻醉下持续输注米库氯铵能否安全用于甲状腺手术神经功能监测，术中米库氯铵的最大输注剂量为多少，目前尚无研究证实。因此，本研究拟探究持续输注米库氯铵用于全凭静脉麻醉下甲状腺手术神经功能监测的最大剂量。

1 资料和方法

1.1 一般资料

经本院伦理委员会批准，选取2018年10月～2018年12月于中国人民解放军总医院第一中心普通外科择期行全麻下甲状腺癌根治/甲状腺肿物切除术的患者为研究对象，所有患者均签署知情同意书。纳入标准：ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄为18～65岁，性别不限，术中拟采取神经功能监测的患者。排除标准：有严重心肺功能疾患、肝肾功能异常，有恶性心律失常病史，高血压、糖尿病控制不佳者，有哮喘病史的患者，神经肌肉病患者，近3月内肌松监测处皮肤破损或手术史，妊娠期妇女或哺乳期女性患者，肥胖患者（BMI＞28 kg/m2。剔除标准：术中发生严重心律失常、低血压、失血过多、哮喘等造成不良后果的，未按照序贯法持续输注米库氯铵的患者，术中未进行神经功能监测者。

1.2 肌松监测

使用TOF-Watch SX加速度肌松监测仪指导气管插管。采取4个成串刺激（TOF）（频率 2Hz，波幅200μs，电流强度50 mA，间隔15 s）作用于尺神经，通过监测患者拇内收肌加速度来判定患者肌松状态。

1.3 喉返神经监测

使用美敦力加强型表面带电极导线导管，对应喉返神经功能监测仪为NIM-Response 3.0型肌电图监测仪，电流强度设定为0～5 mA，选择50～250 μs的单向波，电流频率设定4次/s，以100 μV作为肌电图的诱发阈值，超过此阈值即可诱发神经冲动并使支配的肌肉（声门部肌肉）产生肌电图（EMG）并发出相应提示音，以此判定喉返神经功能以及完整性。术中通过此技术可以对喉返神经定位并降低喉返神经损伤发生率［10-12］。

1.4 麻醉方法及IONM监测

药品规格：咪达唑仑注射液（恩华药业，5 mL/5 mg，H20031071）；枸橼酸舒芬太尼注射液（宜昌人福，1 mL/50 μg，1171127）；丙泊酚注射液（阿斯利康，50 mL/500 mg，H20150655）；米库氯铵注射液（葛兰素史克，5 mL/10 mg，H20150224）；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（辉瑞，40 mg/支，H20170197）；注射用盐酸瑞芬太尼（宜昌人福，2mg，80B05041）。

所有患者术前常规8 h禁饮食，4 h禁饮水。入手术室前30 min对每位患者肌肉注射硫酸阿托品注射液0.5 mg，进入手术室后由护士建立右手肘正中静脉、下肢静脉两路静脉通路，给予乳酸钠林格液，常规面罩吸纯氧进行给氧去氮，新鲜气体选用6 L/min，常规监测心率，无创血压，心电图，脉搏氧饱和度、脑电双频谱指数（BIS）、气管插管完成后监测呼气末二氧化碳分压（PETCO2）和肌松监测仪。麻醉诱导采取静脉复合快速诱导，给药顺序为：甲泼尼龙40 mg入壶静滴，咪达唑仑0.05 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg缓慢滴注。待患者意识状态模糊或BIS数值＜70时开启肌松监测并进行定标。

通过静脉靶控输注系统在下肢静脉通路泵注丙泊酚，初始血药浓度设定为4.0 μg/mL。血药浓度稳定在该目标值后根据患者BIS镇静深度调整血药靶浓度。通过右上肢静脉缓慢推注米库氯铵0.2 mg/kg（给药时间约30 s），达到气管插管条件时在可视喉镜暴露下置入Nim EMG加强型气管插管，注意使两侧电极与对应声带良好接触。气管插管成功后连接呼吸机行机械通气。将气管导管与神经监测仪器连接，并启动系统自检，当确认双侧声带与电极良好接触后将连接装置妥善固定。术中采取容量控制模式通气，呼吸机新鲜气体流量2 L/min，潮气量6～8 mL/kg，呼吸频率12～14次/min，维持PETCO2在35～45 mmHg。术中采取靶控输注丙泊酚及瑞芬太尼维持麻醉深度，手术期间丙泊酚血清靶浓度维持在2.5～6.0 μg/mL范围内以维持BIS数值在40～60。如BIS数值＞60或＜40时间持续超过1 min，则上调或下调血浆靶浓度0.5 μg/mL，至到BIS数值位于40～60区间内。瑞芬太尼靶控输注血药浓度维持2 ng/mL。术中米库氯铵采取持续输注的方式给药，当肌松监测仪TOF比值升至90%以上时开始持续静脉输注米库氯铵。采取序贯法，由低于反应临界值的剂量开始输注米库氯铵，当引不出满意信号时，以前1例剂量即14.97 μg·kg-1·min-1（对数值1.1751）作为起始剂量，对应患者作为1号入组。所有患者剂量对数差值d为0.055，术中神经功能监测仪设定参数电流强度为2 mA，以100 μV为阈值监测神经功能监测仪［8,13］，直到监测仪引不出满意信号时开始将下一位患者米库氯铵减量，逐个患者减少0.055的剂量对数的米库氯铵，当药物剂量减少到可引出神经功能监测仪满意肌电信号时，则下一患者再增加0.055剂量对数的米库氯铵，以此类推。手术进行至胸锁乳突肌正中切口缝合完成后停米库氯铵输注，切口包扎完成后停止输注丙泊酚及瑞芬太尼。当肌松监测仪TOF比值恢复到90%以上，BIS指数在90以上，患者达到拔管标准时可拔出气管导管。

术中当病人心率降低＜50次/min时，可静脉注射阿托品0.5 mg；血压下降超过麻醉前20%或收缩压降低至90mmHg，可静注麻黄碱6mg。在确认麻醉深度情况下，若血压升高超过麻醉前20%或血压升高达160/95mmHg，且增加瑞芬太尼血清靶浓度仍未缓解后，静脉推注乌拉地尔注射液5 mg；若出现心率过速（＞110次/min），则静脉输注艾司洛尔20 mg。若术中出现肌松程度过深而神经功能监测仪无法引出满意肌电信号时，排除神经损伤后立即停止输注米库氯铵。

1.5 观察指标

患者性别、年龄、BMI、手术时长。按照序贯法原理记录出现拐点时的米库氯铵剂量。不良反应发生情况：术中患者是否体动；诱导后患者胸前、面部皮肤潮红情况；注射肌松药即刻（T0）、诱导肌松药给药5 min（T1）、术中输注肌松药即刻（T2）、术中输注肌松药10 min（T3）、术中输注肌松药20 min（T4）5个时点平均动脉压及心率波动情况。

1.6 统计学方法

计量资料以均数±标准差来表示。采用SPSS 22.0统计软件处理。采取q检验对所有定量数据进行组间与组内的两两比较，P＜0.05则差异有统计学意义。根据Brownlee上下序贯法计算米库氯铵在不影响甲状腺手术术中神经监测时的最大剂量（EC50），并计算出95%CI［14-16］。lgEC50=Σ（n×lgC）/Σr式（1），lgEC50的标准差（SD）为slgEC50=d×[Σp（1-p）/（r-1）]1/2式（2）。按正态近似求出lgEC50的CI为（lgEC50±1.96 × slgEC50），取其反对数，即为EC50的95%CI。EC50为产生临界肌电信号时的米库氯铵输注剂量，lgC为浓度对数，n为有效数和无效数总和，p为有效率，d为相邻两个对数剂量之差，本试验d=0.055。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共收集31例，试验到第3例时，反应符号发生改变，因此取其前1例作为1号，共30例纳入到序贯法公式计算之中（图1）。10名男性，20名女性，平均年龄43.61±9.03岁，BMI 23.65±2.27 kg/m2，手术时长94.06±24.25min。

2.2 Brownlee序贯法计算米库氯铵最大输注剂量

将每一位入选患者试验参数汇总代入式（1）与式（2）进行计算，结果取反对数可得：EC50为18.9 μg·kg-1·min-1，95%可信区间为17.3～20.5 μg·kg-1·min-1（计算过程中精确到小数点后4位，结果取小数点后1位，表1）。

图1 序贯法米库氯铵输注剂量记录Fig.1 Infusion doses of mivacurium in 30 patients undergoing thyroid surgeries.

表1 序贯法米库氯铵最大输注剂量参数Tab.1 Sequential method for determining maximum infusion dose of mivacurium

2.3 不良反应发生情况

所有患者诱导后插管顺利，均在15 s内完成气管插管，术中无体动情况发生；1例诱导过程出现双脸颊皮肤潮红，发生率3.3%，为一过性，插管完成后双侧脸颊皮肤潮红情况消失；注射肌松药即刻（T0）、诱导肌松药给药5 min（T1）、术中输注肌松药即刻（T2）、术中输注肌松药10 min（T3）、术中输注肌松药20 min（T4），5个时点中任意时点MAP值两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）；注射肌松药即刻T0、诱导肌松药给药5 min（T1）、术中输注肌松药即刻（T2）、术中输注肌松药10min（T3）、术中输注肌松药20 min（T4），5个时点中任意时点HR值两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 不同时点血流动力学指标Tab.2 Hemodynamic indicators at different time points(mmHg,bpm,Mean±SD)

3 讨论

全凭静脉麻醉是临床上常用的麻醉方式之一，代表性药物有丙泊酚，瑞芬太尼等［17-19］。丙泊酚又名异丙酚，属烷基酚类，是一种短效静脉麻醉药。丙泊酚进行麻醉管理具有给药方便、麻醉效果确切、可控性好、停药后苏醒快、苏醒质量高等特点［20］。目前已有研究表明，全凭静脉麻醉术后POCD发生率低于静吸复合麻醉［21-22］。以丙泊酚为主的全凭静脉麻醉相较于吸入麻醉，还具有降低PONV发生率的特点［23-24］。本研究采取靶控输注丙泊酚对患者进行麻醉，靶控输注系统可根据药代动力学和药效学的原理，由计算机模拟体内效应室浓度来控制药物输注以使血液中药物达稳态浓度，从而起到平稳麻醉的作用［25-26］。本研究中所有患者在手术过程中均未出现较大的血流动力学波动，显示出丙泊酚全静脉麻醉具有循环波动较小的特点。

本研究与既往同类研究［9］相比米库氯铵最大输注剂量有较大差异，其机制可能是既往研究中七氟烷增强了米库氯铵对神经肌肉阻滞的效应。有证据显示，吸入高浓度的挥发性麻醉药可以使非去极化肌松药的维持、恢复时间延长，此外还能够显著增强非去极化肌松药物的神经肌肉阻滞效应［27-28］。七氟烷在肺泡、血液与组织之间达到稳态浓度后扩散至神经肌肉接头处，直接作用在突触后膜，从而起到神经肌肉阻滞的效果，进而加深非去极化肌松药的肌松效应［29］。其可能的机制是：通过降低突触接头后膜对去极化的敏感程度来阻滞神经兴奋在神经肌肉接头处的传导；增强神经肌肉接头部位对非去极化肌松药的敏感程度；在中枢神经层面产生肌松作用；增加肌肉组织的血流量，进而增加扩散到神经肌肉接头部位的肌松剂分子数量；使神经肌肉接头部位离子通道处于关闭状态［30］。

喉返神经监测仪与加速度肌松监测仪的工作原理都与肌肉松弛程度有关［31］，两者在肌松程度体现上相关性如何，目前尚无研究报道［32］。本研究中由于方法的限制，仅使用加速度肌松监测仪指导插管与拔管，没有探究与喉返神经监测仪所呈现的肌松监测的相关性。这是本研究的不足之处，也是下一步研究方向。

米库氯铵属于卞异喹啉类，是一种短效非去极化肌松药［33-34］。米库氯铵起效较为迅速，作用时间短、肌松恢复快、副作用较少且无蓄积作用，适合用于甲状腺手术术中神经监测［35-37］。术中持续输注米库氯铵是一种临床常用的米库氯铵使用方法，根据输注剂量调整可以进行肌松程度的调节并且停药后肌力恢复迅速，持续输注米库氯铵在甲状腺手术神经监测过程中能够取得满意的效果且未见严重不良反应［9］。有报道米库氯铵组胺释放作用高于其他非去极化肌松药［27］。围术期肌松药物的组胺释放可能会引起诸多不良反应，轻者造成毛细血管扩张皮肤潮红、血管壁通透性增大、腺体分泌增加、心率增快、平滑肌收缩等，严重的可能会诱发心跳骤停或是支气管痉挛等严重并发症［38］。因此围手术期使用米库氯铵时要注意防治组胺释放带来的并发症。本研究诱导过程中采取缓慢注射米库氯铵的给药方式，有报道称该方法可以减少米库氯铵组胺释放带来的不良反应［39］。也有研究表明通过提前输注H1及H2受体阻断剂异丙嗪和法莫替丁可以有效预防米库氯铵组胺释放，从而减少不良反应的发生［40］。本研究中有1例（3.3%）患者出现一过性的颜面部皮肤潮红，所有患者均未出现血流动力学大幅波动，显示出米库氯铵较好的安全性。

综上所述，丙泊酚复合瑞芬太尼全静脉麻醉时，术中持续输注一定剂量的米库氯铵用于甲状腺手术，既可以保障不影响术中神经监测，又可提供一定程度的术中肌松以便于麻醉管理。米库氯铵的最大输注剂量为18.9 μg·kg-1·min-1，95%可信区间为17.3～20.5 μg·kg-1·min-1。