新生儿不同时期血清维生素D对缺氧缺血性脑病的诊断价值比较

商华英，王红霞，白美英

（巨野县人民医院新生儿科，山东 菏泽 274900）

缺血缺氧性脑病是在多种因素共同作用下引起新生儿窒息缺氧导致脑损伤的过程。属于新生儿常见危重症，可引起患儿智力发育障碍和病残，情况严重者可导致死亡[1]。随着医学技术发展仍有部分患儿发生缺血缺氧性脑病，均于产前或产时发生窒息缺氧[2]。探讨简单有效的诊断缺血缺氧性脑病的方法，为患儿得到积极治疗提供保障。维生素D与心脑血管的关系是近年来研究热点之一。维生素D 缺乏不仅会导致全身或中枢神经系统炎症的疾病，还会导致成人中风后更差的预后[3]。大多数新生儿维生素D的研究集中于对矿物质代谢的影响方面，有关新生儿缺氧缺血性脑病中的维生素D研究较少。有研究发现缺氧缺血性脑病新生儿，维生素D缺乏的发生率较高，且相对于健康新生儿显著性降低[4]。本研究以不同时期的维生素D水平作为鉴别HIE新生儿诊断指标，以ROC曲线分析方法，分期不同时期的维生素D水平对HIE 的曲线下面积和诊断临界值，以Z 检验分析不同时期维生素D水平诊断效能是否存在差异。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年5月至2018年5月90例新生儿的血清维生素D水平，根据是否发生缺血缺氧性脑病分为对照组和观察组，对照组为健康新生儿，观察组为缺血缺氧性脑病患儿，每组45例。纳入标准：①所有新生儿均需1个月以上随访确诊是否发生缺血缺氧性脑病；②缺血缺氧性脑病诊断标准为新生儿出生后Apgar 评分＜3 分，同时出现神经系统体征，并经影像学诊断证实；③健康新生儿Apgar 评分＞7 分，且在随访中无神经系统体征；④所有新生儿均足月；⑤所有新生儿均无合并其他疾病。排除标准：宫内感染导致脑损伤的新生儿；脑发育异常新生儿；电解质混乱或颅内出血等患儿；存在感染导致神经系统体征的新生儿。

1.2 方法 分别于出生后1 d和3 d抽取两组新生儿肘静脉血2 mL，观察两组维生素D 水平。采用独立t检验分析两组新生儿血清维生素D 水平差异，采用ROC曲线分析不同时期维生素D对缺血缺氧性脑病的曲线下面积；采用约登指数确定诊断临界值，并采用Z检验比较不同时期维生素D的曲线下面积是否存在差异。

维生素D分析方法采用酶联免疫法，利用全自动生化分析仪分析新生儿25-OHD的血清水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用独立t检验，计数资料采用χ2检验。ROC曲线分析采用SPSS 19.0 内自动分析程序，约登指数是利用特异率和敏感率之和最大值对应的维生素D水平。Z检验采用自编程序进行，计算公式为 Z=[（AUC1-AUC2）/AUC为曲线下面积，SE为标准差。Z值对应P值在Excel中计算，计算公式P=（1-NORMSDIST（Z））2。以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组新生儿临床资料比较 两组出生体质量、性别、胎龄和孕妇年龄比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组新生儿临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of the two groups of newborns

2.2 两组新生儿不同时期维生素D水平比较 观察组维生素D血清水平在1、3 d均显著低于对照组（P＜0.05），对照组1、3 d维生素D水平比较差异无统计学意义，观察组3 d维生素D水平显著低于1 d（P＜0.05），见表2。

表2 两组新生儿不同时期维生素D水平比较（，mmol/L）Table 2 Comparison of vitamin D levels between the two groups of newborns in different periods(,mmol/L)

表2 两组新生儿不同时期维生素D水平比较（，mmol/L）Table 2 Comparison of vitamin D levels between the two groups of newborns in different periods(,mmol/L)

组别对照组观察组t值P值t值0.625 1.982 P值0.267 0.025 1 d 30.26±9.45 21.24±6.48 5.821 0.000 3 d 31.53±9.82 19.08±5.84 7.310 0.000

2.3 不同时期维生素D 对缺血缺氧性脑病的曲线下面积比较 1 d血清维生素D水平对缺血缺氧性脑病的曲线下面积为（0.754±0.051），而3 d曲线下面积为（0.874±0.035），见图1。3 d的曲线下面积显著大于1 d（Z=1.940，P=0.021），见表3。

表3 不同时期维生素D对缺血缺氧性脑病的曲线下面积比较Table 3 Comparison of the area under the curve of vitamin D in different periods of hypoxic ischemic encephalopathy

2.4 不同时期维生素D诊断临界值比较 维生素D 1 d的临界值为 22.5 mmol/L，3 d 为 21.5 mmol/L。当 1 d 的维生素 D水平＜22.5 mmol/L 时，对缺血缺氧性脑病诊断敏感率为66.7%，特异性为69.9%。当3 d的维生素D水平＜21.5 mmol/L时，对缺血缺氧性脑病诊断敏感率为80.0%，特异性为73.3%。

图1 不同时期维生素D对缺血缺氧性脑病的曲线下面积比较Figure 1 Comparison of the area under the curve of vitamin D in different periods of ischemic hypoxic encephalopathy

3 讨论

根据流行病学调查显示，我国新生儿缺血缺氧性脑病发病率为6/1 000，且死亡率高，幸存新生儿中30%患有神经类长期后遗症，导致病残与智力低下[5]。如何降低患儿死亡率和避免后遗症的发生和发展一直是临床研究热点。缺血缺氧性脑病早期治疗可降低患儿的死亡率、病残率和对患儿智力的影响[6]，所以早期缺血缺氧性脑病的诊断尤为重要。本研究选取维生素D作为缺血缺氧性脑病的诊断指标，原因在于维生素D与脑血管相关疾病诊断、治疗和预后的相关性[7]。相关研究显示，维生素D缺乏可导致脑血管疾病神经损伤进一步加重[8]。此外，维生素D缺乏是脑卒中的风险因素之一，低维生素D 脑卒中患者具有较差的预后结果[9]，新生儿维生素D 缺乏影响生长发育和智力水平[10]。Lyndsey等[4]调查显示，70%的缺血缺氧性患儿存在维生素D 缺乏。本研究结果显示，缺血缺氧性脑病患儿血清维生素D水平显著低于健康新生儿，且随着时间推移，患儿血清维生素D 水平进一步下降，与Lowe等[11]研究结果一致。为增加维生素D对缺血缺氧性脑病的临床意义，本研究采用ROC 曲线分析方法，鉴定其诊断价值和诊断临界值。

ROC曲线分析结果显示，1、3 d的维生素D水平均对缺血缺氧性脑病具有良好的诊断价值，曲线下面积分别为（0.754±0.051），（0.874±0.035）。曲线下面积越大，反映缺血缺氧性脑病和健康新生儿之间维生素D 存在的重叠区越小。重叠区降低的原因在于脑部炎症反应和神经损伤，导致患儿血清维生素D降低。维生素D具有免疫调节作用，可与免疫细胞表面的维生素D受体结合。维生素D与IL-10和IL-6 具有相关性。缺血缺氧性脑病存在免疫炎症反应，促进维生素D 与受体结合，上调IL-10 的表达，同时下调IL-6的表达，发挥抗炎作用，从而降低血清维生素D 水平。脑损伤时，维生素D可与脑细胞表面受体结合，促进OH-1表达，抑制氧超载和降低氧化应激反应，发挥神经保护作用，进一步降低血清维生素D水平[12]。

Z检验分析显示，3 d血清维生素D水平对缺血缺氧性脑病的诊断价值优于1 d。可能原因为，随着病情的发展，维生素D进一步发挥抗炎和神经保护作用，进一步消耗血清维生素D，降低与健康新生儿维生素D的重叠区。

综上所述，缺血缺氧性脑病患儿血清维生素D水平显著下降，随着时间的推移维生素D 水平进一步下降，检验维生素D 水平对诊断缺血缺氧性脑病有一定的诊断价值。但是由于本研究样本量较少和国内缺乏相关诊断临界值的研究，本研究未对临界值进行探讨，也期待更多的相关研究，方便日后进行meta 分析，同时也期待大样本研究为诊断临界值的统一做参考。