人乳头瘤状病毒感染对生育影响的系统评价

朱其舟，李慧娟，舒宽勇，肖仲清

（江西省妇幼保健院，南昌大学附属妇幼保健院肿瘤科，江西 南昌 330006）

人类不孕症定义为至少1年无保护性交仍无法受孕，但这个定义比较狭隘，因为其未考虑所有的情况，实际上很多夫妇确诊后能通过医学治疗或辅助生殖助孕成功[1]。不孕症是一种复杂的人类健康状态，2010年约有1.9%～10.5%的女性在育龄期（20～44岁）受到原发性和继发性不孕症的影响，在世界范围内其发病率日趋升高[2]。

人乳头瘤状病毒（human papilloma virus，HPV）最常通过性传播感染，根据诱导恶性肿瘤的能力，依基因型可以分为两组，低危组导致良性病变，如生殖器疣和呼吸道乳头状瘤病，而高危组持续感染可导致宫颈、阴道、外阴、肛门甚至消化道肿瘤形成。HPV感染通常是无症状的，大多数患者感染初期未能意识到。即便感染也不一定会导致细胞损伤或增殖，目前HPV 感染是否可以导致生殖功能损伤尚未可知。为了在生殖保健中建立HPV管理的最优实践策略，有必要对HPV感染和生殖健康之间的关系进行研究[3]。

1 资料与方法

在Pubmed 和ScienceDirect 数据库平台上进行系统文献检索。检索扩展从1994年1月至2014年1月。以下搜索术语与“人乳头瘤状病毒”组合使用：生育力、受精、不孕、流产、不育和生殖健康。所选出文献进行摘要筛选，排除非HPV感染和生殖健康的研究，并进行全文阅读。文章应系统地包括关于HPV 和生殖健康之间基于人群的相关性研究结果，排除未进行HPV感染组和对照组比较的论文。同时检索基于体外实验的文献，以解释HPV 感染对生殖健康的影响，进而更深入地了解病毒可能影响生殖健康的机制。从选定文献收集的数据集中在几个主要方面：不同组的HPV 感染率、基于人群研究中的HPV感染率和生育率结果之间的统计学相关性及体外实验研究的主要结论。

2 结果

文献检索共收集了1 011篇文献，初步筛选后，得出115篇文献。排除非英语文章，有62 篇文献通过摘要筛选。经过摘要筛选和全文阅读后，共有11 篇文章符合选取标准。搜索数据流程图见图1。

从检索过程来看，许多研究团队对HPV感染和人类生殖健康之间可能存在的相互作用感兴趣。来自关于HPV 和生殖健康间关系的多种研究数据涉及生殖功能的不同方面。符合纳入标准的文章主要集中在HPV 感染及其与体外受精或妊娠结果的关系。本研究主要讨论HPV感染和生殖健康，而不特别考虑HPV持续性感染。因此，将所得文献合并为两组：一组5 篇关于HPV 对体外受精外用药的影响的文章[4-8]，另一组6篇文章研究HPV感染对妊娠的影响[9-11，13-15]。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Document screening flow chart

3 讨论

3.1 HPV 感染与体外受精 体外受精（in vitro fertilization，IVF）和人工授精是许多不育夫妇受孕的医学辅助解决方案，这些方法能改变夫妇的精液参数或改善子宫颈抗精子抗体的产生。因此，对于精液HPV感染相关的生育力降低情况，体外受精和胚胎移植是相对较好的选择。众所周知，精子细胞优先在两个不同的位点吸附HPV 颗粒，这种吸附不会消除有活力的精子细胞，但对HPV感染是否影响受精后的生理过程尚不明确。因此，对HPV 与IVF 结局的关联研究被纳入研究。其中有2项研究揭示HPV感染和IVF失败之间的统计学相关性。在意大利，HPV 感染女性的IVF 失败率为40%，而对照组仅13.5%（P＜0.05）[4]。在美国一项研究结果显示：HPV 阳性妇女与对照组比较IVF 失败率更高（76.5%vs. 57%，P＜0.02）[5]。这些研究提供的流行病学证据表明HPV 与 IVF 失败有关。Tanaka 等[6]研究了 HPV 基因型特异性对IVF 结果的影响，收集192 名接受试管婴儿的妇女子宫颈分泌物及配偶的99 个精液样本，采用RT-PCR 进行HPV 16 型DNA 检测，发现只有10 名女性（5.5%）和4 名男性（4.0%）的HPV 16 型 DNA 阳性。这项研究结果显示 ，HPV 16 与 IVF 失败无关，其他HPV 亚型对否会造成IVF 失败还需要进一步研究探讨，同时阐述HPV 相关的IVF 失败的机制。考虑到HPV 不干扰卵母细胞受精，HPV 感染导致的不良结果在IVF 中可以解释为：①宫颈HPV 感染诱导细胞病变；②影响胎儿健康。有研究显示，欧洲妇女中HPV诱导的宫颈病变是亚洲妇女的两倍，IVF与一般人群相比有明显差异[7]。然而，也有研究未能找到IVF结果与细胞学异常之间的关联。因此，需要更多调查以验证这一假设[8]。

3.2 HPV 感染与女性不育及流产 与女性生殖道中HPV 致癌作用的大量研究比较，目前仍较缺乏HPV感染影响女性生育能力（如激素平衡或卵母细胞产生）的研究。HPV 感染和妊娠结局之间可能存在的关系值得进一步探索。大多数研究讨论其流行病学，少数学者进行体外实验来以了解HPV病毒对生殖健康的影响。

为了揭示HPV 对妊娠结局的影响，本研究比较了HPV 感染和流产或妊娠期间胎膜早破间关系的研究结果。Gomez等[9]的体外研究证明用携带HPV16基因组质粒转染的滋养层细胞比未转染或空质粒转染滋养层细胞凋亡率高3～6 倍。这种细胞凋亡可能是HPV感染造成胎盘机能障碍，降低胚胎种植能力，并最终导致妊娠早期流产或胎膜早破。本研究还进行了病例对照流行病学研究，比较流产妇女和对照组的HPV 感染率（见表 1）。Gomez 等[9]及 Hermomat 等[10]研究证明了HPV 和流产或胎膜早破之间的关联，比较自然流产，或胎膜早破情况下胎盘的感染率。Cho 等[12]采用HC2 法在产后6周对311 例患者（包括45 例早产、50 例胎膜早破、21 例先兆子痫和8 例妊娠糖尿病患者）进行高危人乳头瘤状病毒（high risk- human papilloma virus，HR-HPV）检测，结果显示HR-HPV 感染的发生率为14.1%，与未HR-HPV 感染的女性比较，HR-HPV感染女性的胎膜早破发生率更高，HR-HPV感染与胎膜早破风险增加呈正相关（OR=2.380；95%CI=1.103～5.134）。如果HPV感染导致胎膜早破，则可能引发流产。另外还有研究显示，堕胎史与HPV 高感染率具有相关性。Skoczynski等[11]有不同的看法，其研究结果显示，高危基因型HPV 16 和18 与流产之间的关联差异无统计学意义。Conde 等[13]进行的病例对照研究中，发生自然流产的女性HPV感染率高于对照组的HPV感染率，但差异无统计学意义。因此，需要更多的深入研究以阐述HPV在妊娠期间产生的影响，并确定HPV和流产之间的关联是否与基因型相关。

表1 HPV感染与流产的关系Table 1 The relationship between HPV infection and miscarriage

Bennani等[14]进行病例对照研究探讨了HPV在复发性流产中的可能作用，比较了具有多次流产史的妇女和至少有一次妊娠并且没有自然流产史妇女的HPV感染率。结果表明，在无复发性流产史的妇女组中，HPV感染率更高。这一观察结果提示：①免疫反应可能使复发性流产的妇女避免发生子宫颈HPV 感染；②发生复发性流产的妇女清除HPV 感染的能力比无流产史的妇女更强。HPV 感染可导致不良作用，例如胎膜早破或流产，实质上是HPV 感染滋养层细胞，进而破坏了胚胎健康和种植能力。即使宫颈HPV 感染可以保持沉默不造成细胞损伤，感染HPV 的妇女可以孕育健康胚胎，但有可能因为病毒传播到婴儿，从而发生胎膜早破或流产的风险[15]。

4 结论

众所周知，HPV 感染具有在生殖道和呼吸消化道诱导恶性肿瘤的能力。值得注意的是，HPV 感染能导致生育力下降或不育等后果。HPV 感染影响生殖健康与多重因素相关：①精子细胞的凋亡；②通过细胞计数减少、迁移率降低和抗精子抗体水平的增加改变精液质量；③胚胎细胞中的凋亡；④流产或胎膜早破。即便HPV 不是主要原因，其也是降低生育力或导致不孕的高风险因素。妊娠妇女或其伴侣的HPV感染可增加早产、流产和病毒传播给新生儿的风险。因此，在男性和女性不孕不育诊断和行IVF 治疗前进行HPV 检测具有重要意义。

综上所述，仍需要更多的深入研究来阐述HPV感染影响女性和男性生殖系统的机制，并确定HPV持续性感染在生育力改变中的作用。