康复新液治疗放射性食管炎的Meta分析

陈伟，申月明，曾亚

（长沙市中心医院消化内科，湖南 长沙 410008）

放射治疗是目前治疗肺癌、食管癌等其他纵膈肿瘤的重要手段之一。由于食管的鳞状上皮对放射性物质敏感，因此，在放疗过程中可能会发生放射性食管损伤，导致食管黏膜充血、水肿，轻者引起反酸、吞咽困难及胸骨后疼痛，严重者可出现食管穿孔或食管气管瘘，影响放疗疗效的同时也极大的影响患者的生存质量。Baker等[1]认为放射性食管炎是胸部恶性肿瘤放射治疗剂量限制性的不良反应。

康复新液是一种中药黏膜保护剂，从美洲大蠊干燥虫体中提取而来，其主要成分为多元醇类及肽类活性物质，可抑酸、抗炎、促进血管新生、盖上微循环，加快肉芽组织生长，修复创面[2]。近年来，康复新液治疗放射性食管炎的临床研究已有部分报道，但缺乏对其治疗放射性食管炎疗效的系统评价。本研究采用Meta分析对康复新液治疗放射性食管炎的临床疗效进行评价，为其临床在临床中的应用提供可靠依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库及维普医药信息资源系统，收集2019年3月前公开发表的关于康复新液单用或者联合用药治疗放射性食管炎的文献。检索不限地域，发表类型及语言。主要检索词包括：中文检索词“康复新”“康复新液”“放射性食管炎”和英文检索词“Kangfuxin”“Kangfuxin Ye”“Kangfuxin liquid”“Radiation esophagitis”。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①研究对象：经病理组织活检确诊为食管癌、肺癌或其他胸部肿瘤并进行放射性治疗的患者；②干预措施：比较康复新和其他西药、中药单药或者联合治疗放射性食管炎的临床研究。排除标准：①研究对象为非放射性食管炎患者；②治疗组干预措施采用其他非药物治疗；③单纯描述性研究，无对照组；④护理研究、动物实验、综述等非临床研究。

1.3 数据提取和质量评价 由两名评价者独立的按照预先制定的纳入与排除标准进行文献筛选，意见不一致时协商解决或参考第三方意见。提取的资料包括文献基本信息，实验设计，主要检测数据：RTOG（Radiation Therapy Oncology Group）放疗毒性标准，反射性食管炎治疗有效率，放射性食管炎发生时间。

1.4 统计学方法 采用统计软件STATA 12.0版本进行数据分析。以I2检验进行异质性分析，若I2＞50%，认为有异质性，采用随机效应模式，否则采用固定效应模式，以P＜0.05为差异有统计学意义。对于等级资料及二分类变量，计算OR值及95%可信区间；对于连续型变量，计算其加权均数差（weighted mean difference，WMD）及95%可信区间。纳入文献的发表偏移则用漏斗图描述。

2 结果

2.1 检索过程及纳入文献研究特征 在6个数据库中共检测到相关中文文献73 篇，其中在维普数据库、中国知网、万方数据库查阅到相关文献分别为24篇、27篇、22篇，未检索到康复新液治疗放射性食管炎的英文文献。阅读题目及摘要排除4篇，进一步阅读全文，重复报道1篇，无对照组3篇，主要结果缺失3篇，最终共18篇文献纳入研究。文献纳入的过程详见图1。

纳入的18 篇文献，其中随机对照试验12 篇[3-14]，非随机对照试验6篇[15-20]。随机对照实验中仅有3篇文献[6，9，11]描述了随机方法（随机数字表），另有1篇文献[5]采用就诊次序随机分配，其他文献未提及随机方法。几乎所有的文章均为涉及盲法实施和分配隐藏，仅1篇文献[20]提及脱落失访。所纳入的文献质量普遍较低。

共1 418 例患者纳入研究，其中治疗组715 例，对照组703例。文献发表时间从2006年至2018年，均可获得全文，其 中 13 篇 文 献[3-8，11-15，18-19]报 道 了 RTOG 分 级 ，9 篇 文献[3，7，9-12，15-17]报道了治疗有效率，5 篇文献[4-5，18-20]报道了放射性食管炎发生时间。文献的特征详见表1。

图1 文献纳入过程Figure 1 Literature inclusion process

2.2 RTOG 放疗毒性的有序资料结果 共纳入13 篇文献进行Meta 分析，经固定效用模式分析显示（OR=0.393，95%CI：0.310～0.497，P=0.000），与对照组比较，使用康复新液治疗组将放射性食管炎降低一个及一个以上等级的可能性增加了61.8%，见表2。

经随机效用模式分析显示（OR=0.306，95%CI：0.240～0.391，P=0.000），见表3。与对照组比较，使用康复新液治疗组将放射性食管炎降低一个及一个以上等级的可能性增加了69.4%。

表1 纳入研究的基本信息Table 1 Basic information included in the study

表2 RTOG放疗毒性的有序资料Meta分析结果（固定效应模式）Table 2 meta-analysis results of sequential data of RTOG radiotherapy toxicity(Fixed effect model)

表3 RTOG放疗毒性的有序资料Meta分析结果（随机效应模式）Table 3 meta-analysis results ofsequential data of RTOG radiotherapy toxicity(Stochastic effect model)

2.3 治疗放射性食管炎的总有效率 共纳入9篇文献进行Meta 分析，异质性检验提示各文献之间没有异质性（I2=13.9%，P=0.318），采用固定效应模式。698例患者结果显示治疗组及对照组总有效率差异有统计学意义（OR=6.742，95%CI：4.123～11.026，P=0.000）；对于康复新液单用及联合用药分别进行统计分析，结果显示，两组总有效率差异具有统计学意义（OR=3.829，95%CI：1.612～9.099，P=0.002；OR=8.731，95%CI：4.755～16.033，P=0.000），表明康复新液单用及其联合用药治疗组其总有效率要高于常规药物治疗放射性食管炎的总有效率，见图2。

图2 总有效率森林图Figure 2 Forestplotoftotal efficiency

2.4 放射性食管炎发生时间 共纳入5篇文献进行Meta分析，异质性检验提示各文献之间具有显著异质性（I2=93.9%，P=0.000），采用随机效应模式。378 例患者结果显示，治疗组及对照组放射性食管炎发生时间比较差异有统计学意义（WMD=4.800，95%CI：2.940～6.660，P=0.000），表明治疗组的加权均数差高于对照组，康复新液能推迟放射性食管炎的发生时间，见图3。

2.5 发表偏移 对康复新液治疗放射性食管炎的RTOG 分级进行漏斗图分析，显示所纳入的研究明显不对称，具有较明显的发表偏移，见表4。

图3 放射性食管炎的发生时间Figure 3 The time of radioactive esophagitis

图4 RTOG放疗毒性的发表偏移Figure 4 Publication deviationofRTOG radiation toxicity

3 讨论

通过系统评价1 418 例患者参与的18 项临床试验，对康复新治疗放射性食管炎的临床疗效进行Meta 分析。结果显示，同其他药物比较，对于在纵膈肿瘤放疗中出现的放射性食管炎患者，康复新及其联合用药能够降低RTOG 等级（OR=0.393，OR=0.306），同时能够降低发生率（OR=6.742，95%CI：4.123～11.026，P=0.000）并能推迟放射性食管炎的发生时间（WMD=4.800，95%CI：2.940～6.660，P=0.000）。

本研究产生异质性的原因可能有：①治疗组虽均使用康复新治疗，但康复新使用的时间、剂量和次数不完全一致；②各组间的联合用药不一致；③对于纵膈肿瘤的类型、大小不同使用的放疗剂量等也不相同。

康复新液是从美洲大蠊虫体的乙醇提取物制成，具有通行血脉、养阴生肌的功效[21]。其主要成分为多元醇类、肽类、粘糖氨酸、黏氨酸和多种醋生长因子，是抗生素、激素等不能比拟的[22]。康复新液能够治疗放射性食管炎的机制可能有：康复新液有效增强了创口牵张强度，能增加创面内胶原的产生和沉淀，促组织重建。具有抗炎和伤口愈合性质，促进肉芽组织和血管生成、坏死组织脱落以及修复各种溃疡和创面[23]。此外，康复新液中的黏糖氨酸具有活化非特异性细胞的免疫功能，增强巨噬细胞对病原物质的吞噬作用，增加中性粒细胞的数量、趋化和吞噬功能，同时通过分泌活性物质对抗炎症和组织修复，达到抗炎消肿的功能[24]。

本研究的局限在于：①所纳入的文章均为中文文献，无英文文献，存在有发表偏移；②所纳入的文献质量普遍较低，所有的试验均不设双盲，虽然提及随机分配，但仅有三篇文献[6，9，11]描述了随机方法（随机数字表），其他文献未提及随机方法，无文献提及分配隐藏，提示存在一定的选择偏移。

因此，还需要大样本、高质量、多中心、随机、双盲的随机对照试验以明确其疗效和安全性。