恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺片对乙型肝炎肝硬化及癌变发生率的影响

王楠，李悦，宋宝君

（1.辽宁省抚顺市传染病医院一疗区，辽宁 抚顺 113015；2.辽宁省抚顺市传染病医院三疗区，辽宁 抚顺 113015）

慢性乙型肝炎（CHB）是临床高发病，病因是乙肝病毒（HBV）感染，具有反复发作和治愈难度大等特点[1]。若疾病诊断延误，或治疗方法不当，则会导致肝硬化，严重者会恶化为肝癌。临床多为HBC 患者行抗病毒药物，常用药物为Ent和拉米夫定等，但其疗效不佳[2]。SM是近年来应用率较高的肝炎治疗药物，可保护肝功能，延缓HBC疾病进展，改善患者预后。本研究选取148 例HBC 患者为研究对象，旨在探究Ent+SM的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年5月至2018年5月本院收治的148例HBC患者，随机分为A组和B组，每组74例。其中，A组男40例，女34例；年龄20～64岁，平均（38.65±2.14）岁；病程3～13年，平均（5.02±0.41）年。B组男41例，女33例；年龄 21～65 岁，平均（38.41±2.08）岁；病程 4～12年，平均（5.04±0.38）年。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准同意。

纳入标准：年龄12～66岁；不伴有自身免疫系统或血液系统疾病；具备书面或语言表达能力；近6个月无抗纤维化、抗病毒和免疫调节等治疗史；抗HBVe 抗原（HBeAg）呈阳性；对本研究知情且同意。排除标准：伴有心血管疾病或糖尿病；疾病发展至失代偿期；感染其他病毒；伴有嗜酒史；同时参与其他研究。

1.2 方法 B 组行Ent（苏州东瑞制药，国药准字H20100130）单纯治疗，口服，每次0.5 mg，每天1 次，于晨起空腹状态下口服，而后口服淀粉片，每次150 mg，每天1次。

A组在B组治疗基础上加用SM（潍坊中狮制药，国药准字H37023415）治疗，口服，每次150 mg，每天3 次，两组均持续治疗，随访1年。

1.3 观察指标 观察血清总胆红素（TBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）和凝血酶原时间（PT）等肝功能指标变化；记录透明质酸（HA）、血清层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）与Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）等肝纤维指标变化。记录头晕、上腹不适、头痛、疲劳和恶心等不良反应发生情况；随访1年，评估癌变发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料采用“”表示，予以t检验，计数资料采用[n（%）]表示，予以χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较 治疗后，两组肝功能均优于治疗前，且A组优于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组肝纤维指标比较 治疗后，两组肝纤维指标低于治疗前，且A组低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组不良反应发生率比较 A组不良反应率为4.05%，B组为6.76%，差异无统计学意义，见表3。

表1 两组肝功能指标比较（）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups()

表1 两组肝功能指标比较（）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups()

指标TBIL（μmol/L）时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值t值0.080 7.955 P值0.937 0.000 ALT（U/L）0.088 30.851 0.930 0.000 ALB（g/L）0.063 2.314 0.950 0.022 PT（s）0.308 33.317 0.759 0.000 A组（n=74）38.25±6.12 24.06±2.33 18.640 0.000 112.05±8.32 48.98±2.11 63.209 0.000 23.16±4.85 36.11±5.18 15.699 0.000 14.55±0.41 11.05±0.31 58.576 0.000 B组（n=74）38.17±6.10 27.16±2.41 14.440 0.000 112.17±8.24 60.28±2.34 52.111 0.000 23.21±4.75 34.16±5.07 13.558 0.000 14.57±0.38 12.89±0.36 27.609 0.000

表2 两组肝纤维指标比较（，μg/L）Table 2 Comparison of liver fiber indexes between the two groups(,μg/L)

表2 两组肝纤维指标比较（，μg/L）Table 2 Comparison of liver fiber indexes between the two groups(,μg/L)

指标HA时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值t值0.097 30.525 P值0.923 0.000 LN 0.150 4.590 0.881 0.000Ⅳ-C 0.066 10.042 0.948 0.000 PC-Ⅲ0.252 15.740 0.802 0.000 A组（n=74）276.55±25.14 104.36±10.58 54.306 0.000 179.65±15.48 96.48±10.33 38.444 0.000 119.65±10.24 68.49±5.48 37.893 0.000 168.67±16.75 96.85±9.45 32.125 0.000 B组（n=74）276.15±25.03 157.68±10.67 37.455 0.000 180.03±15.33 104.32±10.45 35.104 0.000 119.54±10.14 78.64±6.75 28.883 0.000 167.98±16.58 122.44±10.31 20.062 0.000

表3 两组不良反应发生率比较[n（%）]Table 3 Comparison of adverse reaction rate between the two groups[n(%)]

2.4 两组癌变发生率比较 随访1年，A 组癌变发生率为5.41%（4/74），B 组为 17.57%（13/74），差异具有统计学意义（χ2=5.383，P=0.020）。

3 讨论

HBC是CHB的终末阶段，其疾病进展与HBV感染相关，治疗原则是抗病毒、阻断HBV 复制过程[3]。肝纤维化是HBC 恶化为肝硬化的必要步骤，其发病机制为HBV病毒于肝细胞中大量增殖，损伤肝细胞，进而导致纤维化等病理表现。临床认为，HBC是不可逆性肝脏疾病终末期，治疗难度较大，患者死亡率高[4]。但早期肝纤维化具有可逆性特征，通过抗病毒治疗，可阻止HBV病毒复制，延缓疾病进展。

Ent 是治疗HBV 患者的常用药，与鸟嘌呤核苷酸类药物类似，穿透细胞后可转变为三磷酸盐，有效结合HBV 后，与HBV 复制具有竞争关系，进而发挥抗病毒疗效，其不具有高耐药性，可长期治疗[5]。但代偿期HBC患者的炎症反应明显，伴有肝脏坏死、纤维化或增生等表现，除抗病毒治疗外，还需要结合抗氧化、抗纤维化和肝细胞保护等治疗，其治疗目的是完全逆转HBC 的病理变化，避免癌变等并发症[6-7]。SM 是水飞蓟宾的天然药物，其纯度较高，具有降酶、保肝和修复肝细胞膜等作用，其对肝脂肪的实际代谢能力具有调节作用，防止因CHB等疾病导致脂质发生过氧化反应，避免肝脏内部的谷胱甘肽被过度消耗，改变细胞膜磷脂结构，加快纤维化进展，此外，其可消除自由基，提升肝脏解毒能力，在保肝的同时发挥治疗效果[8]。HBC 早期阶段，水飞蓟宾可避免形成腹水，增加血浆白蛋白含量，改善肝脏代谢功能，最大化恢复其生理功能。其与Ent 联用具有协同作用，可增强疗效，且不会引发严重不良反应，实用性强[9]。

本研究结果显示，治疗后，两组肝功能指标均优于治疗前，且A 组优于B 组（P＜0.05），说明联合治疗可防止肝细胞损伤，改善肝功能指标，延缓HBC疾病进展，原因是Ent 可抑制HBV 病毒的复制与转录过程，避免肝纤维化表现，而SM 具有保肝作用，能降低ALT与TBIL水平，并能减轻黄疸，利于肝细胞膜有效修复，可发挥抗自由基损伤和高效抗炎功效，对肝脏酶系统的保护性较好，抗病毒效果显著，二者联用可提高肝功能[10-11]。A组肝纤维指标均低于治疗前，且A组低于B组（P＜0.05），说明联合治疗可纠正肝纤维化进展，降低纤维化分期，原因是AM可阻断HBV信号，经抗自由基防止细胞膜受损，可避免HBV 损害肝脏，防止纤维化表现[12]。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明在Ent治疗基础上加用SM不会增加不良反应，具有较高的用药安全性，原因是SM本身无毒副作用，与其他药物联用的生物利用度仍为90%左右，药效稳定，安全性高。随访1年，A 组的癌变发生率为5.41%，B组为17.57%，差异具有统计学意义（P＜0.05），说明联合治疗可降低癌变发生率，二者联用具有抗肝纤维化与抗病毒作用，可改善肝组织学，逆转慢性肝病组织学，进而防止癌变。

综上所述，Ent+SM 治疗HBC 的效果显著，值得临床推广使用。