ICU前床位居住者获得多重耐药菌风险的Meta分析

熊兴林，潘俊辰，顾艮莹

重症监护病房(intensive care unit，ICU)患者病情危重，多伴自身免疫缺陷，在接受侵入性操作时或治疗危重疾病过程中，抗菌药物发挥了重要作用。随着抗菌药物广泛使用，病原体对抗菌药物逐渐产生耐药，尤其是多重耐药菌(multidrug-resistant organism，MDRO)的出现，加大了临床救治及管理的困难[1]。随着有创检查、治疗手段的广泛应用，广谱抗菌药物、免疫抑制剂的不合理使用，以及患者老龄化程度的增加，病原菌呈现高度耐药、多重耐药的态势[2]。ICU因其特殊性，病原菌的耐药率远远超过了医院病原菌的整体耐药水平，成为MDRO的重灾区。

MDRO主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌[3]。目前MDRO是ICU感染管理最棘手的问题，不仅延长住院时间，增加住院费用，同时增加患者的痛苦和病死率，且极易造成暴发流行[4]。我国和美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control,CDC)均提出应对MDRO的挑战策略，严密监测、抗菌药物管理、改进药物和诊断、预防和控制传播。有研究表明[5]，在ICU推广以全环节干预为基础的集束化干预措施，可有效减少MDRO发生。接触(包括媒介)传播是MDRO医院内传播的最重要途径，临床一般需加强手部卫生及消毒隔离[4]。近年来国外有研究显示[6-8]，住院患者前床位居住者中获得同种MDRO的概率更高，其可能与环境污染和消毒隔离技术有关。

为研究ICU内前一床患者获得MDRO的风险机会，本研究通过检索国外文献，进行荟萃分析系统评价，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 文献纳入标准 (1)随机对照临床试验(randomized controlled trial，RCT)、队列研究或病例对照研究；(2)原始研究；(3)医院内或医疗相关机构研究；(4)关于ICU内人群研究；(5)含前居住者获得MDRO的风险性评估(如比值比OR、相对危险度RR)，或包含可比较的感染或定植发生例数或发生率的研究；(6)涉及MDRO传播、获得、定植、感染等，MDRO包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)、耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococci,VRE)、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae,CRE)、产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases,ESBLs)细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant acinelobacter baumannii,CR-AB)、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌(multi-drug /pandrug resistant pseudomonas aeruginosa, MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌[3]。

1.1.2 文献排除标准 (1)会议论文、文摘、给编辑信件；(2)数据无法提取；(3)重复性研究；(4)英文以外的文献。

1.2 方法

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane数据库，时限为建库至2019年6月25日。英文检索词包括：prior bed occupant，previous bed occupant，previous room occupant，prior room occupant，prior room，occupancy，transmission，outbreak，infection，acquisition，ICU，intensive care，critical care，high risk room，MDR，multidrug-resistant organisms，MRSA，VRE，CRE，ESBLs，CR-AB，MDR/PDR-PA，mycobacterium tuberculosis。检索采用主题词结合自由词，以布尔逻辑运算符连接检索词。计算机检索，为提高查全率，对纳入研究的参考文献进行扩大检索。

1.2.1 文献资料提取 2位独立研究人员进行文献筛选，使用EndNote X7管理软件进行危险管理和去重，配合人工手动查重方法，通过标题和摘要进行初筛，再通过回顾全文获取合格入组的研究。若有分歧，采用2人讨论最终由第3人决定的方式纳入文献。3位评审人员在评审和质量评分过程的所有阶段均独立评估每1篇文章。评审人员作为1个小组进行讨论，需达成一致意见。

1.2.2 文献质量评价 2位独立研究人员进行质量评价，非RCT研究使用the Newcastle-Ottawa文献质量评价量表，包括：研究人群选择(0～4星)，组间可比性(0～2星)和结果测量(0～3星)。纳入至少7颗星以上为高质量研究进行分析。

1.2.3 资料分析 研究数据处理和制图采用RevMan 5.3软件，计数资料采用比值比(OR)、计量资料采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)，P<0.05 为差异具有统计学意义。通过定量方法进行异质性检验，Q检验P>0.05说明异质性不显著，反之，异质性显著。I2显著性水平设定为50%，I2<50% 为异质性欠佳，采用固定效应模型；I2>50%为异质性显著，采用随机效应模式。发表偏倚情况采用漏斗图评价。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索PubMed、Embase、Cochrane数据库获得文献1 405篇。筛选文献，排除计划书、综述、编辑信及文题和摘要不符的文献，去重后剩余文献49篇。再进行全文阅读，排除41篇文献，剩余8篇文章，排除同一作者数据1篇，最终纳入7篇文献[9-15]，共包括82 640例患者，见图1。

图1 文献筛选过程和结果

2.2 文献质量评价

7篇研究基本特征见表1，发表时间均集中在21世纪，研究周期均数为28.29个月。国家地域方面包括美国5篇，英格兰和法国各1篇，均为经济发达国家。研究类型包括，队列研究6篇，病例对照研究1篇，涉及MDRO有ESBLs、VRE、MRSA、MDR-AB、MDR-AB、MDR-GNR等。

2.3 Meta分析

2.3.1 前床位居住者对ICU MDRO感染率影响的Meta分析 7篇文献共计11项结果采用随机效应模型进行分析，暴露因素为前床位居住者感染或定植过MDRO的患者10 751例，其中感染或定殖MDRO的发生数为508例(4.73%)，对照组为无暴露因素患者71 889例，其中感染MDRO的发生数为2 197例(3.06%)，合并OR值为1.6(95%CI=1.31,1.94)，I2=64%，Z值为4.73，结果差异具有统计学意义(P<0.05)，见图2。

表1 纳入文献基本情况

图2 前床位居住者对ICU多重耐药菌感染率影响的Meta分析森林图

2.3.2 多重耐药革兰氏阳性球菌感染率影响的meta分析 6项结果采用固定效应模型进行分析，暴露因素为前床位居住者感染或定植过多重耐药革兰氏阳性球菌8 607例，其中获得感染或定植MRSA和VRE的发生数为325例(3.76%)，对照组为无暴露因素患者57 174例，其中发生感染或定植1 431例(2.50%)，MRSA 135例，VRE 190例，合并OR值为1.53(95%CI=1.35,1.73)，I2=40%，Z值为6.74，结果差异具有统计学意义(P<0.05)，见图3。

图3 多重耐药革兰氏阳性球菌感染率影响的Meta分析森林图

2.3.3 多重耐药革兰氏阴性杆菌感染率影响的Meta分析 4项结果采用随机效应模型进行分析，暴露因素为前床位居住者感染或定植过多重耐药革兰氏阴性杆菌837例，其中发生感染或定植MDR-GNR数量为67例(8.00%)，对照组为无暴露因素患者10 067例，其中发生感染或定植385例(3.82%)，ESBLs 30例，MDR-AB 16例，MDR-PA 21例，合并OR值为2.01(95%CI=1.16,3.48)，I2=70%，Z值为2.50，结果差异具有统计学意义(P<0.05)，见图4。

图4 多重耐药革兰氏阴性菌感染率影响的Meta分析森林图

2.3.4 敏感性分析和文献发表偏倚结果 采取逐一剔除单个研究，对剩余研究重新进行Meta分析，结果显示合并后的效应量未发生明显变化。纳入研究的漏斗图基本对称，提示存在发表偏倚的可能较小，见图5。

图5 文献发表偏倚漏斗图

3 讨论

本研究针对ICU前床位居住者感染或定植过MDRO此暴露因素进行分析，居住环境包含床、床垫、床边桌(柜)、呼叫按钮、各种监护仪表面及导线、输液泵、床帘、门把手、计算机键盘与鼠标等手接触频繁的物体。研究人群集中在发达国家，医院、社区和农业的抗生素消费鼓励并维持了耐药菌株[16]。研究结果表明此暴露因素可增加后一床位居住者获得感染或定植MDRO危险性。

有研究表明院内感染(hospital-acquired infection，HAI)与环境有关[17]，按照标准清洁流程仅50%病房表面得到充分清洁[18]。微生物在环境中生存时间长短不同，在干燥无生命的表面，包括MRSA在内的金黄色葡萄球菌可存活长达7个月，艰难梭菌孢子存活长达5个月，肠球菌属包括VRE存活5 d至4个月，不动杆菌属和铜绿假单胞菌存活6～16个月，革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌存活时间更长[19]。ICU内前床位居住者感染或定植过MDRO，可能是一个潜在MDRO集聚地。

出院(室)清洁目标是消除所有微生物，防止微生物在环境中携带，目前临床大多采用目视检查方法评估环境清洁度，而目测并不精确。有学者建议用一种黑光标记干预[20]，加强保洁人员培训和管理者荧光凝胶标记系统监督[21]，提供足够的清洁工具，可有效提高清洁达标率。新型抑菌材料表面可杀死细菌，给消毒隔离技术带来了新思路，有研究评估了铜合金表面能减少儿科ICU和中级监护病房的医院相关感染[22]。另外细菌会几小时内反弹并恢复至消毒前水平[23]，建议MDRO感染或定植每日消毒2次，在新患者入住暴露床位前增加1次清洁消毒时机。

我国陆续出台相关管理制度[3]和专家共识[24]，明确了4个重点方向：强化预防与控制措施、合理使用抗菌药物、改进药物治疗、严密监测。ICU前床位居住者感染或定植过MDRO，会增加后一床位患者获得MDRO的风险性，建议新患者入住暴露床位前增加1次清洁消毒。另外，建议医护人员进行新患者床位分配时，需考虑相关暴露因素，勿在此类床位安排易感MDRO高危人群，如免疫力低下、侵入性操作多、严重感染、病情危重预计使用大量抗生素患者。需说明的是，纳入的7项研究均未进行基因检测以评定MDRO来源。如能进行来源鉴定，可迅速控制关键环节切断感染源和传播途径，是未来需要进一步研究的方向。