骨脂肪硬化性黏液纤维性肿瘤10 例临床病理诊断辨析及文献复习

金娇莺，江 潇，徐 昂，张长宝，李倩玉

（同济大学附属第十人民医院病理科，上海 200072）

脂肪硬化性黏液纤维性肿瘤（liposclerosing myxofibrous tumor,LSMFT）是一种好发于股骨近端髓腔内的纤维性病变。LSMFT 具有独特的影像学改变，并具有复杂的病理组织学特征。国内外有数量不多的文献报道了该病病例，但目前该病尚未被世界卫生组织归入骨肿瘤分类之中。由于该病在影像学及组织学表现上与纤维结构不良（fibrous dysplasia，FD）有一定的重叠，且有报道显示LSMFT 有一定程度的恶性转化风险，可转化为纤维肉瘤、多形性未分化肉瘤和骨肉瘤[1-2]，而临床对该病尚缺乏深入认识，因此本研究认为鉴别LSMFT 与FD 有重要意义。本研究回顾性分析10 例LSMFT 患者的临床表现、影像学及病理学特征，并复习相关文献，以进一步提高医师对该肿瘤的认识。

资料与方法

一、资料

回顾同济大学附属第十人民医院2015 年5 月至2019 年12 月间收治的10 例LSMFT 患者，均行手术切除并经病理确诊，复习其临床病史、影像学资料（包括X 线片、CT 和MRI 检查结果）及手术切除标本存档的苏木精-伊红染色 （hematoxylin and eosin staining，HE 染色）切片。

二、方法

影像学检查由1 位资深放射科医师复核。X线及CT 图像上可显示长骨骨髓腔内界限清晰的病灶，可见磨玻璃样密度区伴厚薄不一的硬化性边缘[3]。

HE 染色切片由2 位资深病理医师复核，组织学诊断标准依据LSMFT 的9 种组织形态学特征[4]，即黏液纤维样区、不规则钙化、FD 样骨、Paget 样骨、脂肪组织、泡沫样组织细胞聚集区、嗜酸性纤维素样渗出、软骨成分、囊性变，具有3 种或以上的组织学特点，同时与影像学表现相符合的病例诊断为LSMFT[5]，最终共有10 例患者被纳入本研究。

结 果

一、临床表现

10 例患者发病年龄在22～68 岁，平均年龄为49 岁；其中男性7 例，女性3 例，男女比例为2.3∶1。7例患者主诉下肢局部疼痛、关节肿胀，3 例无明显自觉症状，2 例行走困难。患者受累部位未见红、肿、热、痛等皮肤表面症状，未见软组织肿块及病理性骨折。

二、影像学表现

10 例患者中8 例病变位于股骨近端或股骨粗隆间，2 例位于胫骨近端。X 线均表现为骨髓腔内偏心或沿股骨纵轴走向的地图样溶骨性破坏，密度高低不均匀，磨玻璃样改变，局部见囊性低密度影、钙化骨化灶，病灶边界清晰，可见硬化边缘（见图1A、1B）。股骨和胫骨形态如常，骨皮质延续，未见骨膜反应。CT 对病变硬化边缘及其中钙化显示更为清晰，伴多发分隔改变，无骨膜反应及病灶旁软组织肿块（见图1C）。MRI 示病灶中央信号不均匀，T1 加权像（T1 weighted image,T1WI）图像上为相对均匀的中等或低信号，局部区域为高信号；T2WI 图像上见局部低、中等及明显高信号区(见图1D)，压脂序列上有明显高信号，无骨皮质破坏及软组织肿块。5 例患者经影像学检查诊断为FD，1 例诊断为骨梗死，1例诊断为脂肪瘤，其余考虑为骨良性病变，未给出具体诊断。患者的临床表现及影像诊断见表1。

三、病理学检查

1.大体观察：送检标本均为手术刮除术后标本，呈灰红、灰黄色碎组织，质地中等偏韧，内含骨质，沙砾感，个别伴有囊性变。

2.镜下观察：LSMFT 组织在光学显微镜下呈形态多样的混杂结构，包括黏液纤维样区、脂肪瘤样区、FD 样骨、Paget 样骨、不规则钙化、泡沫样组织细胞聚集区域及囊性变。6 种组织学结构交错分布，无规律性。本研究的10 例（10/10）LSMFT 组织，在镜下均能见到黏液纤维样区、FD 样骨和不规则钙化，黏液纤维样区可伴明显胶原化（见图2C）。黏液样基质分布无明显规律，可出现在FD 样骨及Paget 样骨的纤维化基质内、脂肪组织旁，其在5 例（5/10）患者的肿瘤组织中呈现弥漫分布（见图2D）。FD 样骨（见图2A）在10 例肿瘤中出现多少不等，并见散在FD 样死骨组织，部分区域过渡为粗大的不规则骨（见图2A）。不规则钙化在10 例LSMFT组织中均有出现，但均为灶性分布。10 例LSMFT 组织中有7 例（7/10）部分区域见脂肪瘤样组织（见图2C），其中2 例（2/10）伴有脂肪坏死，有3 例（3/10）脂肪组织较少，仅占肿瘤主体1%～2%；6 例（6/10）可见Paget 样骨，并可见黏合线（见图2B）。Paget 样骨是破骨巨细胞增生活跃产生的溶骨性病变，随即发生的骨质异常增生，表现为原始粗糙的纤维骨沉积在断续的骨小梁上，继而被具有杂乱板层状结构的粗大骨小梁取代，骨化组织周围缺乏骨母细胞及破骨巨细胞被覆。除上述改变外，2 例（2/10）LSMFT组织可见泡沫样组织细胞增生，其中1 例组织细胞呈弥漫增生伴单纯性骨囊肿（见图2E），而骨囊肿在镜下为纤维血管性薄层结缔组织（见图2F）。

表1 10 例LSMFT 患者的临床及影像学资料

四、病理诊断

10 例患者经病理检查均确诊为LSMFT。

五、随访结果

10 例患者随访1～60 个月，均未见复发。

讨 论

图1 LSMFT 的影像学特点

图2 LSMFT 的镜下形态学特点

LSMFT 首次在1993 年由Ragsdale[1]详细描述，Ragsdale 发现这种位于股骨近端的病损包含多种组织学改变，故称其为多形性纤维骨病变。1999 年，Kransdorf 等[2]建议将这种病变作为一种独立的骨肿瘤。该疾病在文献中的命名还有多形性纤维结构不良、不典型性纤维结构不良和纤维囊性骨病[1]。LSMFT 目前尚未形成统一、明确的诊断标准，尚未被列入世界卫生组织骨肿瘤分类中，但在临床工作中并不罕见，占股骨近端病变的2.59%[6]，近年来，其逐渐引起临床、放射及病理医师的重视。目前关于LSMFT，国内外形成的共识是，其为好发于成人股骨近端骨髓腔内的一种良性骨纤维性病变，具有独特的影像学特点，组织学形态多样，患者预后良好。本研究也对10 例LSMFT 病例进行了回顾性分析，并探讨了其与FD 的关系，以期进一步加深临床医师对该疾病的认识[5-9]。

一、临床特点

LSMFT 的平均发病年龄为40 岁，男、女发病率相似[2,10-11]。本研究的10 例LSMFT 患者中，年龄最大者为68 岁，最小者为22 岁，平均年龄为49 岁，与卫愉轩等[9]的报道十分接近，卫愉轩等[9]研究发现，LSMFT 患者中50～59 岁者占比较多。本研究患者中男性多于女性（男女比例为2.3∶1），与国内部分文献报道一致[5-6]。可见，LSMFT 是否发病年龄更大、存在性别差异，尚有待于进一步行更大样本的研究以观察。

LSMFT 好发于股骨近端，其中80%位于股骨粗隆附近[2,12]，但也有其他较少见发病部位的报道，包括髂骨、胫骨、跟骨[6-7]。本研究中，8 例（8/10）患者的病灶位于股骨近端，2 例（2/10）发生于胫骨近端，与现有的报道一致。

LSMFT 患者的症状无特异性，起病隐匿，部分患者可表现为骨痛等局部症状。本研究的10 例患者中，7 例（7/10）主诉下肢局部疼痛、关节肿胀；3 例（3/10）无症状，由影像学检查发现；2 例（2/10）行走困难。10 例患者均不伴软组织肿块及病理性骨折。关于骨折的发生，分析其原因可能与股骨近端承受应力大有关，加之病损破坏该部位骨的完整性，更易发生疲劳性和隐匿性骨折，但文献报道其发生概率从无到相对高风险（45%）不等[2,7,13-14]，可能与观察的样本量有关。

二、病理组织学特点

LSMFT 组织学形态学多样、混杂，是其明显的特点。本研究发现10 例LSMFT 的主要组织学结构包括7 种，分别为黏液纤维样区、FD 样骨、脂肪瘤样组织、Paget 样骨、不规则钙化、泡沫样组织细胞聚集区域及囊性变。这些结构以不同比例混杂在一起，可以同时出现，也可以部分出现。既往文献显示，LSMFT 共有9 种组织学表现[4]，除前述7 种外，还有嗜酸性纤维素性渗出及软骨成分。李兰等[5]观察的41 例LSMFT 组织中，1 例出现嗜酸性纤维素性渗出，1 例含软骨成分。在周隽等[6]报道的17 例LSMFT 组织中，仅1 例有少量内生性软骨瘤样的透明软骨，出现在黏液纤维性背景中。由此看来，嗜酸性纤维素性渗出及软骨成分相对少见。

本研究的10 例LSMFT 组织中，黏液纤维样区、FD 样骨及不规则钙化这3 种组织学结构几乎在每例肿瘤中都能同时出现，纤维区往往伴有胶原化，黏液样基质在5 例肿瘤中呈弥漫分布,在另5 例肿瘤中呈灶性分布；7 例组织中有脂肪瘤样区；6 例有Paget 样骨；组织细胞聚集区（2/10）及囊性变（1/10）相对少见。李兰等[5]发现，黏液纤维样区、FD样骨、不规则钙化泡沫样组织细胞聚集区这4 种组织学表现相对常见，本研究结果与其结论基本一致。因此，笔者认为，黏液纤维样区、FD 样骨及不规则钙化是LSMFT 较为常见的组织学特点。

三、影像学特点

LSMFT 的X 线和CT 表现为髓腔内偏心性或沿骨纵轴走向的溶骨性骨质破坏，密度不均匀，有硬化边缘，偶见基质钙化[7]。正是由于混杂多样的组织学特点，MRI 的T1WI 和T2WI 图像上信号混杂，缺乏特征性，T1WI 序列为较低的相对均匀的信号，T2WI 显示混杂信号，压脂信号增高[3]。X 线、CT 及MRI 均显示LSMFT 患者无明显骨膜反应及病灶周围软组织肿块。

四、LSMFT 与FD 之间的关系

LSMFT 与FD 既相似，又有不同。

二者在发病部位、影像学及组织学上都有相似之处。二者均可累及股骨近端，影像学均呈现边界清楚的溶骨性改变，边缘硬化，病灶内信号混杂。组织学表现上也有重叠，都有FD 样骨不成熟编织骨和纤维组织增生，均可伴有黏液样基质、泡沫样组织细胞增生及囊性变。基因检测层面，LSMFT 与FD似乎有同源性。研究表明，编码GS 蛋白α 亚单位的GNAS R201 基因在FD 中突变率较高[15-16]。因此，近10 年来，GNAS R201 基因突变检测已渐渐成为FD 的辅助分子诊断手段[16]。基于此，LSMFT 因被检测出GNAS R201 基因突变而被认为是FD 的变异型。但由于文献检测到的GNASR201 基因突变的病例仅为3 例（Matsuba 等[10]报 道2 例，Corsi 等[17]报道1 例），因此从基因水平去证实LSMFT 是FD的变异体尚需大量实验验证。

但二者有很多不同之处，具体如下。①发病年龄不同：FD 发病年龄广泛，从儿童到成人均可发生，平均发病年龄为14 岁，而LSMFT 的平均发病年龄为40 岁，明显年长于FD 患者。②发病部位不同：FD 分为单骨性和多骨性，以单骨性多见，且主要好发于颅面骨，其次才为股骨及胫骨（约1/3），呈多骨性病变，且范围较广，而LSMFT 病变局限，绝大部分位于股骨近端。③影像学改变不同：LSMFT最具鉴别意义的影像学表现为硬化边缘明显，其内虽可有少量矿化，但大部分为低密度溶骨区。这与FD 内部表现为毛玻璃样或丝瓜瓤样有明显不同，且MRI 检查显示，LSMFT 往往在T2WI 图像上呈明显高信号[5]。④LSMFT 组织学范畴较广：FD 缺乏LSMFT 广泛的黏液纤维样基质、脂肪组织瘤样增生、Paget 样骨及不规则钙化区域。LSMFT 中黏液纤维样区、不规则钙化、Paget 样骨、脂肪组织、泡沫样组织细胞聚集区和囊性变共6 个指标均明显高于FD[6]。

本研究中，大多数LSMFT 组织除有FD 样纤细的编织骨外，同时还有骨质的异常增生，表现为FD样纤细的骨小梁过渡为粗大、不规则骨组织，部分伴有钙化。少数病例中（例2 及例5），FD 样骨呈死骨形态，提示可能由缺血性梗死所致。LSMFT 含黏合线的Paget 样骨也并不少见，10 例中有6 例。而在FD 中，则缺乏上述这些多种形态的骨样结构[6]。黏液纤维样基质虽然是FD 的继发改变之一，但这种黏液样变性一般为局灶性，而在部分LSMFT 病例中，黏液纤维样基质在肿瘤组织中弥漫分布，与FD 样骨并无密切关系。本研究中有5 例（5/10）肿瘤组织中，黏液纤维样基质呈弥漫分布。周隽等[6]认为，该黏液纤维样基质是LSMFT 病变本身的产物，既非简单的黏液样变性，也不是其他黏液性肿瘤的一部分。对此，Beytemür 等[18]也提出了类似的观点。除此之外，LSMFT 组织中还存在多少不等的脂肪瘤样区域，部分伴有脂肪坏死[12]。

总之，虽然LSMFT 目前尚未被世界卫生组织归入骨肿瘤分类之中，但笔者认为，其仍应作为一类具有独立的影像学和组织学特征的临床病理疾病来认识。

五、鉴别诊断

除FD 外，LSMFT 还应与下列疾病鉴别。

1.骨梗死：与LSMFT 相似，骨梗死患者大多缺乏症状，常由影像学检查偶然发现，可累及股骨和胫骨，在X 线上表现为不规则的溶骨和硬化混合性改变，组织学上也可见脂肪组织、死骨形成和反应性骨质增生，并伴有泡沫状组织细胞反应。但骨梗死多累及膝关节上下两侧的长骨干骺端，常为多发性和对称性分布，MRI 检查表现为特征性“双轨征”[6]，T1WI 图像上梗死灶中央与周围正常骨髓组织相仿，呈中等或低信号，梗死边缘为低信号；T2WI 图像上梗死灶边缘则为迂曲的高信号带，称 “双轨征”。而LSMFT 的MRI 图像显示为特征性T1WI 相对均匀信号，T2WI 信号混杂，压脂序列有明显高信号影。骨梗死是缺血性骨坏死，其组织学特征主要为骨小梁和骨髓的脂肪组织缺血性坏死，并且缺乏黏液纤维性间质、脂肪组织瘤样增生和Paget 样骨。

2.骨内脂肪瘤：同LSMFT 一样，骨内脂肪瘤好发于成年人长骨骨髓腔内，X 线摄影检查图像中表现为边界清晰的病灶。组织学上脂肪细胞有坏死伴营养不良性钙化。但骨内脂肪瘤在X 线检查图像中表现为境界清楚的透亮区，周围伴有或不伴有硬化性边缘，CT 和MRI 检查通过CT 值测定和脂肪抑制，可以明确显示肿瘤的脂肪性质。病理学检查中，在光镜下可见骨脂肪瘤内缺乏松质骨小梁，缺乏广泛的钙化和骨化，缺乏黏液纤维样基质及Paget 样骨形成区域。

六、治疗及预后

LSMFT 的治疗方法因临床情况而异。偶然发现的无症状患者可能不需要治疗，有症状的患者可行病灶刮除、切开复位、内固定及植骨治疗，如患者合并病理性骨折，则通常需要接受关节置换术[9]。

LSMFT 通常表现为良性的生物学行为，影像学检查可见边界清楚的硬化边缘，在一定意义上也提示了其生长缓慢。有研究报道，LSMFT 患者的平均随访时间为39 个月（6～88 个月）[4]，预后良好。本研究的10 例患者均行病灶刮除术，术后随访时间最长者达60 个月，目前均无复发及恶变。但也有文献报道，LSMFT 可转化为纤维肉瘤、多形性未分化肉瘤（以往被称为恶性纤维组织细胞瘤）和骨肉瘤[1,19-20]。笔者认为，由于文献中病例较少，其恶变率及恶性成分与LSMFT 之间的关系有待进一步研究。

总之，LSMFT 是一种好发于中年人股骨近端髓腔内的骨良性纤维性病变，临床症状无特异性，影像学表现为骨髓腔内边界清晰的地图样溶骨性病灶，有硬化边缘，MRI 的T2WI 信号混杂，压脂序列有高信号。LSMFT 组织形态学复杂多样，本研究认为黏液纤维样区、FD 样骨及不规则钙化是LSMFT 的主要组织学特点，其应作为一种独立的病变来研究和诊断。