四种药物辅助治疗老年重症肺炎有效性和安全性的系统评价——基于网络Meta分析

许玉琼 , 江智军 , 黄文蒂 , 丁洁珠 , 龙 翔 , 韩 伟

重症肺炎常由病原微生物侵入呼吸道后引起的持续炎症介质释放，引起全身炎症反应综合征，可进展为呼吸衰竭、多脏器功能衰竭、脓毒症甚至感染性休克，而老年患者由于全身脏器代偿功能减退、免疫力降低、肺部廓清能力下降等原因导致其发病率和病死率居高[1]，预后较差，寻求积极有效的治疗方案极为重要，目前国内在常规治疗基础上加用血必净、乌司他丁、胸腺肽-α1、胸腺五肽治疗老年重症肺炎的文献越来越多，但各种方案疗效差异及安全性差异并不清楚，现基于循证医学的网状Meta的方法对4种药物组成的5种方案治疗老年重症肺炎患者的有效性和安全性进行评价。

1 方 法

1.1 文献纳入标准 根据PICOS原则，临床随机对照试验研究、Meta分析或系统评价（含有RCT），无论是否采用盲法，限定语言为中文和英文。经相关指南确诊为重症肺炎患者，国籍、种族等不限，患者年龄一般要求＞65岁；试验组：至少有血必净、乌司他丁、胸腺肽-α1、胸腺五肽一种药物治疗；对照组：指南中推荐的常规治疗方法。结局指标包括：限定的结局指标为有效率=显效+有效/显效+有效+无效。

1.2 文献排除标准 伴有恶性肿瘤（如肺癌、白血病）、免疫缺陷等导致的严重免疫力低下病人，有慢阻肺、哮喘、放射性肺炎，没有具体阐释常规治疗方法，研究内容不符或重复发表，仔细阅读全文比较后纳入最新、最全的数据，不是真临床随机对照试验，可信度低的文献，未提供所需数据。

1.3 结局指标 有效性方面，主要临床结局指标为疗程结束后总有效率，次要指标为治疗前后氧合指数（PaO2/FiO2）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）或高敏 C反应蛋白（hsCRP）、降钙素原（Procalcitonin，PCT）、白介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、APACHE-II评分、体温（Temperature，T）、白细胞（White Blood Cell，WBC）等。安全性主要为药物副作用或临床不良反应。

1.4 文献检索 分别对WanFang、CNKI、CBM、Pubmed、EMbase、VIP、Medline、Cochrance Library数据库进行检索，日期均限制为建库时至2020-09-20。以CNKI为例，检索血必净：（篇名=血必净）AND（篇名=重症肺炎）AND（摘要=随机）AND（摘要=老年），共得到学术期刊20篇，会议论文2篇。检索乌司他丁：（篇名=重症肺炎）AND（篇名=乌司他丁）AND（摘要=随机）AND（摘要=老年），得到学术期刊18篇。因胸腺肽-α1又叫胸腺法新，故将胸腺肽-α1与胸腺五肽合并检索，使用检索策略为：（篇名=重症肺炎）AND（篇名=胸腺）AND（摘要=随机）AND（摘要=老年），得到学术期刊18篇。

1.5 文献筛选和质量评价 由2名文献研究员独立阅读上述检索所得文献摘要，根据纳入排除标准筛选文献；并按照《考克兰手册》中原始研究质量评价标准和Jadad评分对纳入的文献进行质量评价[2]。若上述过程中出现2人的评判结果不一致时，由第三人加入进行判断。

1.6 数据提取 分别由2名文献研究员仔细阅读全文，对全文中研究对象的特征包括研究对象的年龄、性别，用药的疗程、用法及主要和次要结局指标进行提取，并对所得结果进行交叉核对，当结果不一致则由第三人找出原因。结果见表1。

1.7 统计学方法 计数资料采用优势比（OR），计量资料采用加权均数差（WMD），以上均以95%可信区间（Cl）表示。基于频率学派的方法进行数据处理和评估，以P＜0.05和其95%Cl作为差异有统计学意义，采用Stata 15.0软件进行网状关系图、不一致性图、贡献度图，校正比较漏斗图、森林图、疗效排序图的绘制。

2 结 果

共检索文献109篇，合并上述数据库中重复的文献得59篇，再阅读题名和摘要后排除48篇，最终纳入文献11篇[3-13]，文献筛选流程见图1，最终纳入的文献中除了有效率外，还有治疗前后PaO2/FiO2、IL-6等，安全性指标为恶心、呕吐、皮肤瘙痒等药物副作用或不良反应；其中4篇文献报告了随机数产生方法，但均未报告分配隐藏、盲法实施，均报告了重症肺炎的诊断标准，研究对象的性别、年龄等基本特征及基线的异质性；根据《Cochrane系统评价手册》中考克兰风险评价工具在Review Manager 5.3软件中完成，见图2，同时也使用评分对这11篇文献进行质量评价，见表1。

图1 纳入文献流程图

图2a 纳入11篇文献的偏倚风险概述图

图2b 纳入11篇文献的偏倚风险条形图

11项研究中观察组均是在常规治疗基础上加用四种药物中的1种或2种，总计形成5种治疗方案，共纳入1274名老年重症肺炎患者，9篇文献报告了使用常规治疗患者557人，10篇文献报道了在常规治疗基础上加用血必净治疗治疗重症肺炎，共纳入了577人，1篇研究报道了在常规治疗基础上加用乌司他丁治疗20名患者，1篇文献报道了在常规治疗基础上联合使用XBJ+TH-α1治疗67名患者，1篇文献报道了在常规治疗基础上联合使用血必净和胸腺五肽纳入24名患者，2篇文献报道了在常规治疗基础上联合使用血必净和乌司他丁治疗69名患者，见图3，图中每个节点代表一种干预措施，每两个节点之间为线条代表两两之间存在直接比较，节点大小和线条粗细分别代表干预措施样本量大小和直接比较的研究数量加权，线条的颜色越深，表示报道该干预措施的文献质量越高。

2.1 有效率 纳入的11篇文献均报道了有效率，首先对纳入的文献进行校正漏斗图、模型的不一致性检验和贡献度图的分析。校正漏斗图是指将经典漏斗图扩展应用到网络Meta分析中，需要计算不同比较的研究效应估计值，用于评价干预网络中是否存在小样本效应，本研究比较漏斗图见图4，未见明显不对称，因此可认为不存在小样本效应。

采用最大限制性似然法估计环路异质性，见图5，可以发现有4个三角形环路，每个环路的ROR的95%CI均包括1，因此可以认为不存在不一致性。

在网状Meta分析中，每一对直接比较对网络合并效应的贡献度是不同的，可通过计算每一直接比较占配对比较平均效应量和整个网络组的贡献度，鉴别出比较组影响大小是必要的，本研究所得贡献度图见图6，图中“VS”左右两边的正整数1至6依次代表Pla组、UTI组、XBJ组、XBJ+TH1组、XBJ+TH5组和XBJ+UTI组。

图3a 6种治疗方案相互比较的网状关系图（有效率）

图3b 4种治疗方案相关比较的网状关系图（PaO2/FiO2）

表1 纳入研究原始文献的基本特征

图4 有效率的校正漏斗图

对有效率进行网状Meta分析，与常规治疗组比较，UTI组、XBJ组、XBJ+TH-α1组、XBJ+TH-5组、XBJ+UTI组均优于常规治疗组，但只有XBJ组[OR=3.36 (2.13,5.29)]，XBJ+TH-5组[OR=22.15(3.94,124.68)]，XBJ+TH-5组[OR=7.79(2.41,25.16)]，差异有统计学意义；与UTI组比较，XBJ组、XBJ+TH-α1组有效率偏低，而XBJ+TH-5组、XBJ+TH-5组优于UTI组，但差异均无统计学意义；与XBJ组比较，XBJ+TH-α1组 劣 于 XBJ组，XBJ+TH-5组、XBJ+UTI组均优于XBJ组，但只有XBJ+TH-5组的比较差异有统计学 意 义 [OR= 6.60(1.25,34.95)]； 与 XBJ+TH-α1 组 比 较，XBJ+TH-5组、XBJ+UTI组均占优势，但只有XBJ+TH-5组的比较差异有统计学意义[OR=8.31 (1.14,60.74)]；与XBJ+TH-5组比较，XBJ+UTI组更有效，但差异无统计学意义，具体见森林图7a和图8，图8中右上角为网状Meta分析的混合比较结果，左下角为直接比较结果，当两种治疗方案存在直接比较时，直接比较结果与混合比较结果相近，见图8。

图5 有效率的模型不一致性检验图

网状Meta的一个重要优势就是当存在多个干预措施时，不仅可以进行间接比较，还可以给多个方案的治疗有效性进行排序，见图7b，曲线下面积越大，代表该方案疗效越好，可见XBJ+TH-5组、XBJ+UTI组、UTI组、XBJ组、TH-α1组、常规治疗组有效率依次降低。

2.2 治疗7d后氧合指数（PaO2/FiO2） 11篇文献中6篇报道了治疗前后的PaO2/FiO2，除去1篇只报道了14d的 PaO2/FiO2，5篇报道的是治疗7d后的PaO2/FiO2，所得网状图见图3b。各组两两比较结果见图9a，与常规治疗组比较，XBJ组、XBJ+TH-α1组、XBJ+UTI组的 MD分别为34.33(5.63,63.02)、138.40(91.74,185.06)、73.43(17.5,129.32)，差异均有统计学意义；与XBJ组比较，XBJ+TH-α1组 MD为138.40(91.74,185.06)，差异有统计学意义；XBJ+UTI组与XBJ+TH-α1组比较差异无统计学差异；SUCRA大小排序分别为XBJ+TH-α1组、XBJ+UTI组、XBJ组和对照组，见图9b。

图6 有效率的贡献度图

图7a 有效率的网状Meta分析森林图

图7b 有效率的治疗有效性曲线下面积图

2.3 安全性 2篇文献报道了药物的不良反应，其中1篇文献报道中提及均未见不良反应，张淑兰等的文章中报道了XBJ+TH-5组出现1例恶心、呕吐，1例皮肤瘙痒，XBJ组出现 1例恶心、呕吐。其余9篇文献未提及不良反应。

图8 有效率的直接比较结果与混合比较结果

图9a 氧合指数的森林图

图9b 氧合指数的治疗有效性曲线下面积图

3 讨 论

血必净如同青蒿素一样，也是从中国传统中药中提取出的具有一定药效的成分，其中活性成分可拮抗单核、巨噬细胞内源性炎症介质的释放，抑制重症肺炎患者体内炎症因子TNF-α、IL-6水平，提高抑因子IL-10的水平，控制炎症的过度；抑制血小板、减少炎症渗出、改善微循环和凝血功能障碍[14]。乌司他丁是含有143个氨基酸的广谱胰蛋白酶抑制剂，具有稳定细胞膜和溶酶体膜，且同血必净一样具有抑制白细胞过度激活和炎症因子释放、改善微循环和组织灌注、上调IL-10表达，调节免疫细胞功能。胸腺肽-α1是从胸腺肽第5组分中分离纯化后得到的小分子生物活性肽，具有调节免疫、调节基因表达等作用。胸腺五肽为胸腺生成素II的有效成分，与外周血T细胞特异性受体结合后导致cAMP升高诱导T细胞分化。因此理论上在给予常规的吸氧、机械通气、抗生素、祛痰等常规的同时，适当的使用血必净、乌司他丁、胸腺肽-α1、胸腺五肽调节重症感染患者的免疫功能、改善微循环，避免机体进一步受到损害。本研究通过对临床治疗重症肺炎的数据分析有力的证明上述理论，并且也初步论证了目前在国内4种药物组成的5种不同治疗方案治疗老年重症肺炎在有效率方面，XBJ+TH-5组、XBJ+UTI组、UTI组、XBJ组、TH-α1组依次降低，在改善7d氧合指数方面，XBJ+TH-α1组、XBJ+UTI组、XBJ组依次递减。

安全性方面，有2篇文献进行了报道，其中1篇报道了XBJ+TH-5出现恶心、呕吐和皮肤瘙痒各1例，血必净组出现1例恶心、呕吐，这些不良反应均较轻微；另一篇文献则未见不良反应。其余9篇文献均未报道不良反应，鉴于目前所纳入的文献，无法得知单用UTI组、XBJ+UTI组、XBJ+TH-α1组的不良反应情况。因此在使用药物之前，临床医师因详细询问患者病史，严格遵守说明书提供的使用方法，使用过程中密切关注患者的不良反应。

本研究尚存在以下不足：（1）纳入的11篇文献中均有血必净的报道，而关于乌司他丁研究只有2篇，关于胸腺肽-α及胸腺五肽的文献仅各有1篇。10篇文献的重症肺炎诊断标准为美国胸科协会制定，1篇使用了中华医学会呼吸病学会诊断标准，见表1。（2）纳入的文献质量偏低，虽均为随机对照研究，但仅5篇文献提及采用随机数法，均未提及盲法、分配隐藏的实施；给药疗程、给药剂量也所差异，纳入研究的抗生素使用策略也相同，因此存在一些偏倚。

随着四种药物治疗重症肺炎机制研究的深入，针对老年重症肺炎病情的差异选择何种方案辅助治疗具有重要的临床和经济意义，因此今后需要大量有关这方面的具有统一诊断标准、有效率、死亡率、住院天数、不良反应等结局指标的更大规模的高质量临床随机对照研究的报道。

4 结 论

本研究初步论证了四种药物组成的5种方案治疗老年重症肺炎是有效和安全的，四种药物所组成的5种用法在主要疗效指标有效率方面均优于常规治疗组，且有效率排序按照常规治疗组、TH-α1组、XBJ组、UTI组、XBJ+UTI组、XBJ+TH-5组依次递增。