精神分裂症动物模型的研究进展*

王凤娟 于小亚 丁 瑜 张金玉 袁 宝 胡进平

(1. 吉林大学动物科学学院，长春 130062)(2. 吉林省科技创新平台管理中心，长春 130012)

精神分裂症是一种多呈缓慢性或亚急性发生的复杂重性精神病，病情及症状多样化。精神分裂症以精神活动和环境不协调为特征，不仅影响脑神经的高级思维功能，而且能够促使患者在感觉、知觉、思维活动、日常行为活动、情感等方面发生障碍[1]。精神分裂症在临床上可分为偏执型、青春型、紧张型、单纯型、未分化型及残留型共6种类型。虽然该病症的发病机理目前仍未充分阐明，但是关于其发病机理的研究取得了很大进展。目前，有包括多巴胺假说、谷氨酸假说和5-羟色胺假说在内的多种关于精神分裂症发病机理的假说。随着发病几率的不断增加，精神分裂症已成为各个领域的研究热点，而精神分裂症疾病动物模型是研究精神分裂症的良好载体，因此建立优良的精神分裂症动物模型尤为重要。

理想的精神分裂症动物模型在研究该病症发病机制及治疗方法的过程中起着非常重要的作用。理想的动物模型不仅要求动物能够展现出精神分裂症的临床症状，模拟出该病症的内表型，如幻觉、偏执、感觉运动门控缺陷、认知功能损伤等，而且还希望动物能够模拟该病症的心理因素。同时，还要求其必须具备预测的有效性。目前主要建立的模型包括以下4个方面。

1 药理学动物模型

1.1 环苯己哌啶(PCP)诱导的动物模型

PCP是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的非竞争性受体拮抗剂，通过腹腔注射的方式将其注射到大鼠体内，大鼠可产生类似于精神分裂症的阳性症状和阴性症状[2-3]。乔宏等[4]也通过对DDY种雄性小鼠连续两周皮下注射3 mg/kg和10 mg/kg剂量的PCP的方法成功建立精神分裂症小鼠模型，该建立模型的方式因能够促使小鼠的社会行为减少可用于研究精神分裂症的阴性性状。2010年，刘娟等[5]采用对SD大鼠进行7.5 mg/kg PCP，1次/d连续腹腔注射14 d的方法成功建立了精神分裂症大鼠模型。除此之外，在其他物种上也已成功建立PCP诱导的动物模型。亚金蓉[6]将接受剂量为0.3 mg/kg PCP，2次/d，连续肌肉注射14 d的妊娠期的食蟹猴作为研究对象，发现反复给予PCP的食蟹猴的感觉门控依旧具有缺陷。

1.2 氯胺酮诱导的动物模型

胡曦等[7]通过腹腔注射的方式，1次/d，连续一周，分别给予KM小鼠25 mg/kg、50 mg/kg及100 mg/kg的氯胺酮诱导小鼠产生类精神分裂症的行为学变化。Featherstone等[8]研究表明氯胺酮能够损害仔鼠的学习记忆能力并诱导小鼠产生精神分裂症的症状，100 mg/kg氯胺酮所诱导的模型症状更明显，稳定性更好，可能与海马区Ach水平、CREB、pCREB及BDNF表达水平有关，也可能与NMDA-NR1受体表达降低有关。

李树玲[9]利用5周龄SD大鼠，分别以15 mg/kg、30 mg/kg和60 mg/kg剂量的氯胺酮对大鼠进行腹腔注射，2次/d，连续一周，建立了氯胺酮慢性给药动物模型。此外，还通过分别对出生后第6天的SD大鼠颈背部皮下注射剂量为15 mg/kg、30 mg/kg和60 mg/kg氯胺酮，2次/d，直到出生后第21天，建立新生期氯胺酮重复处理的动物模型。该模型使大鼠体质量增加的速度变慢，造成动物成年后持久的工作记忆缺陷，但是对成年后的自发活动几乎不产生影响，可用于研究精神分裂症的认知障碍。

1.3 地卓西平马来酸盐(MK801)诱导的动物模型

MK801是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)的非竞争性受体拮抗剂。金玫蕾[10]、王晓良等[11]及吴金华等[12]研究表明，对近交系BALB/c小鼠、近交系C57BL/6小鼠及远交群ICR小鼠分别腹腔注射剂量为0.6 mg/kg的MK801能够建立可行的精神分裂症小鼠模型。根据孙争宇等[13]报道，使用MK801制作的精神分裂症模型目前已经成为作为常用和成熟的模型之一，但目前其使用剂量和时间仍缺乏统一标准。苏允爱等[14]研究发现精神分裂症小鼠模型对MK801的适宜剂量为0.5 mg/kg。赵莹莹等[15]研究指出给予新生期大鼠0.25 mg/kg的MK801可建立快感缺失相关的动物模型。此外，高剂量单次给药或者低剂量重复给药均可建立可行的精神分裂症动物模型[16-20]。MK801诱导的精神分裂症动物模型在移动加快以及刻板性动作方面已展示出与精神分裂症类似的特征行为，具有稳定性好、可重复等优点。但是，不同的动物种类以及给药剂量和方式会导致不同的研究结果。因此，还需要进一步研究以完善模型。

1.4 双环己铜草酰二腙(CPZ)诱导的动物模型

李永德[21]采用不同剂量的CPZ饲喂C57BL/6小鼠，根据动物的体质量变化、行为学变化、免疫组织化学染色等实验得出CPZ最佳剂量为0.2%。该模型较新颖，并且可以较好地展现出精神分裂症所表现出的白质脱髓鞘以及精神病症状。

2 神经发育动物模型

2.1 早期海马损伤动物模型

鹅膏蕈氨酸(Ibotenic acid,IBO)是一种具有神经毒性的兴奋性氨基酸，能够使海马腹侧区产生大范围的损伤。Lipska等[22]将出生7 d的大鼠作为实验对象，通过对其海马腹侧区注射一定剂量的IBO，从而建立精神分裂症大鼠模型。该模型虽然是在大鼠早期损伤海马，但是相关症状直到青春期后才表现。上述症状与该病多发于人类青壮年的时间大致吻合。

Lipska等[23]报道，早期海马损伤的作用与大鼠品系有关，在对Fischer 344(F344)大鼠、SD大鼠和Lewis大鼠的研究中发现F344大鼠的表现最强，其次是SD大鼠，而Lewis大鼠的表现最弱。Woods等[24]通过研究发现，出生3 d和7 d即注射IBO的SD大鼠情况非常相似，而出生14 d才注射IBO的SD大鼠青春期之前就出现类精神分裂症的反应。

2.2 隔离饲养动物模型

隔离饲养是指将出生21 d，即刚断奶的仔鼠与同伴隔离，进行单独饲养。Mumtaz等[25]证实，经隔离饲养的成年大鼠，虽然不能影响潜伏抑制，但是可以表现出类似精神分裂症的前脉冲抑制的缺失，并且隔离个体会出现细胞增殖与神经再生的缺陷，这些改变可能与DA系统等多个神经递质系统的改变相关。雷铭等[26]研究发现，因隔离饲养而产生的表现强与弱和大鼠的品系有着密切的关系。2012年，李树玲[9]将刚断奶的雄性SD大鼠进行单笼饲养，建立了隔离饲养大鼠模型，发现与不限制饮食及4只/笼饲养的大鼠相比，隔离饲养的大鼠有较高的体质量，且难以适应环境。虽然隔离饲养动物模型能够较好地展现环境对神经发育的影响以及由此产生的行为和生理生化方面的变化，但是饲养环境的细微差异会对结果的表现产生显著的影响。

2.3 母婴分离动物模型

母婴分离作为一种重要的早期社会剥夺方式，一直是研究生命早期应激对个体生理及心理造成不良影响的经典动物模型。研究表明，一次24 h的母婴分离不仅对Wistar大鼠的前脉冲抑制和潜伏抑制有较大损害，而且可以明显增加Wistar大鼠的刻板啮齿行为。其中，抗精神药物可治疗前脉冲抑制的损害[27-28]。

2.4 电刺激动物模型

聂惠贞等[29]先在200～300 g的雌性Wistar大鼠右侧VTA脑区埋置电极，然后让其术后恢复14 d，在安静状态下给予刺激建立精神分裂症大鼠模型。刺激参数为波宽1 ms、频率100 Hz及持续2 s，以10 μA为梯度，10～100 μA刺激10次，5 min/次，确保前次刺激不产生余留效应而影响实验结果。该模型不仅可以模拟精神分裂症的阴性症状和阳性症状，而且还具有较高的稳定性，可以长期使用。

3 转基因动物模型

3.1 基因改造动物模型

美国研究人员将鼠的基因改造得与一个人类突变基因非常相似，完成了第一次对鼠基因进行修饰，希望能够建立基因改造动物模型。经研究证实，该人类突变基因与精神分裂症的高发病率具有显著的相关性。将这一改造后的基因转入雌鼠卵细胞的DNA中，卵细胞受精后通过代孕鼠产仔，产下的仔鼠表现出类精神分裂症的症状。这可能是第一次通过基因改造培育出精神分裂症动物模型[30]。

3.2 儿茶酚邻位甲基转移酶基因(COMT)敲除动物模型

刘鑫垚等[31]证实COMT是通过全基因组扫描及对与精神分裂症风险相关的几个区域绘制识别出的易感基因之一。精神分裂症的严重程度与COMTval158me基因多态性有着密切的关系[32]。根据Desbonnet等[33]研究表明，COMT杂合子基因缺失能够导致其对新环境的探索功能和社会能力障碍，COMT基因敲除鼠则表现出增加空间学习及工作记忆能力。

3.3 神经调节蛋白基因(NRG1)敲除动物模型

NRG1是一个与促进精神分裂症发生相关的基因，是精神分裂症易感基因之一，其受体是ErbB4。Zhang等[34]利用基因敲除及转基因技术建立精神分裂症动物模型，发现NRG1敲除鼠能够表现出类精神分裂症的行为。该模型造成的损伤可以通过抗精神药物改善，所以该模型可以较好地用于研究精神分裂症的发病机理和药物的作用机制。

3.4 精神分裂症断裂基因1(DISC1)敲除动物模型

刘鑫垚等[31]发现DISC1是精神分裂症易感基因之一。DISC1转基因小鼠具有良好的空间学习的能力。然而，该小鼠对工作的记忆和执行却不太理想。Lipina等[35]和Hikida等[36]研究表明，DISC1基因能够活化磷酸二酯酶PDE4B。DISC1基因敲除动物模型可用来研究精神分裂症的发病机理以及治疗方法。

4 多种方法综合建立的动物模型

4.1 药理学方法与神经发育方法综合建立的动物模型

李树玲[9]通过对出生后6 d的SD大鼠进行颈背部皮下注射30 mg/kg氯胺酮，2次/d，给药至出生后21 d，同时在出生后9 d与母鼠分笼24 h，成功建立新生期氯胺酮重复处理联合母婴分离动物模型。解润芳等[37]研究证实，上述方法建立的模型大鼠长大后表现出前脉冲抑制(PPI)降低、对MAP等药物更敏感、学习记忆缺陷等变化。此外，王玉聪等[38]研究，将5 mg/kg的poly I: C通过尾静脉注射给妊娠第17天的母鼠，通过使子代小鼠出生后立即母婴分离的方式来建立精神分裂症动物模型。

4.2 药理学方法与转基因方法综合建立的动物模型

郑艳宇[39]把C57BL/6及GAD67-GFP基因敲入小鼠作为实验对象，通过连续腹腔注射14 d，MK801建立精神分裂症小鼠模型，同时发现长期给予不超过1 mg/kg的MK801可使小鼠的共济失调行为和刻板运动减少，这表明小鼠的共济失调行为以及刻板运动与给药的剂量具有明显的相关性。

4.3 神经发育方法与转基因方法综合建立的动物模型

Desbonnet等[40]通过对NRG1基因敲除的小鼠施加慢性的社会应激，导致小鼠表现出对新环境探索以及空间学习能力的障碍，并且增加小鼠成年后发生精神分裂症的几率。该模型是研究精神分裂症病理生理机制的良好模型。Caskin等[41]通过对新生大鼠进行隔离饲养联合PCP注射建立了精神分裂症大鼠模型，该模型能够诱发大鼠更深的认知障碍。

5 小结

目前，利用药理学方法建立的精神分裂症动物模型应用十分广泛，利用PCP、氯胺酮、MK801等药物诱导的动物模型不仅可以使大脑内神经递质的作用发生变化，而且还可以较好地表现出精神分裂症的阳性症状和认知缺陷。Rapoport等证实，上述模型虽然稳定性较好，但是动物种类以及给药剂量和方式不同往往会造成研究结果出现差异。因此，该类动物模型仍具有一定的局限性，需要进一步研究以建立统一的动物模型。

早期海马损伤、隔离饲养、母婴分离等利用神经发育方法建立的动物模型，由于其采用的是相对自然的方法，有利于研究精神分裂症的正常起因。以上动物模型均可模拟精神分裂症的部分症状，但是目前还很难对其有效性做出完整的评价，仍需要进一步深入的研究。

精神分裂症具有较高的遗传度。随着基因技术的飞速发展，越来越多的精神分裂症易感基因被发现。因此，利用转基因技术、基因敲除技术等建立的转基因动物模型也被广泛用于精神分裂症的研究。现阶段，精神分裂症的转基因动物模型多是对一个易感基因进行改造。由于精神分裂症具有多基因遗传性特点，因此同时对多个易感基因进行改造或许会是精神分裂症理想模型制作的一个方向。

由于精神分裂症发病原因复杂，多种因素综合作用的结果，因此采用多种方法综合建立的该病症动物模型能够更好地模拟精神分裂症的症状。上述方法既能够保留单一方法建立模型的优点，又能在一定程度上克服单一方法建立模型的缺陷。因此，采用多种方法综合建立精神分裂症动物模型将是精神分裂症理想模型制作的重要方向。继续深入研究精神分裂症模型，将为基因水平，预测精神分裂症的发生几率以及治疗精神分裂症提供可能性。