双歧杆菌三联活菌胶囊对长期行质子泵抑制剂干预治疗的老年胃食管反流病患者肠道菌群及胃肠激素水平的影响

卢清生

胃食管反流病是指胃内容物反流至食管上，造成胃食管腔与胃液过度接触引起的食管黏膜损伤疾病，其发病率呈逐年上升趋势，且老年患者居多［1］。质子泵抑制剂（PPIs）是治疗胃食管反流病的首要治疗手段，该治疗措施需较长时间持续干预，以起到抑制胃酸分泌作用［2］。但老年患者由于各器官功能较弱，长期应用PPIs 治疗可造成胃酸屏障功能受损，引起肠道菌群紊乱，导致一系列胃肠道不良反应发生［3］。目前，双歧杆菌三联活菌胶囊广泛应用于消化道疾病及以肠道菌群紊乱为特征疾病的治疗中，其疗效获得临床肯定［4］。而关于双歧杆菌三联活菌胶囊对长期行PPIs 干预治疗的老年胃食管反流病患者的干预效果，临床尚缺乏相关报道。本研究旨在探讨双歧杆菌三联活菌胶囊对长期行PPIs 干预治疗的老年胃食管反流病患者肠道菌群及胃肠激素水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合胃食管反流病临床诊断标准［5］；（2）连续采取PPIs 干预时间≥6 个月；（3）年龄≥65 岁；（4）体质指数在18.5～24.0 kg/m2之间；（5）知情同意本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）入院前3 个月内使用过益生菌、益生元及抗生素治疗者；（2）合并消化性溃疡、食管肿瘤、炎症性肠病等其他急慢性胃肠道疾病者；（3）便秘史者；（4）合并内分泌、代谢相关疾病者；（5）已知药物过敏者。

1.2 一般资料 选取2017 年1 月—2020 年12 月清流县总医院内科收治的长期行PPIs 干预治疗的老年胃食管反流病患者124 例，按照随机数字表法分为对照组与观察组，各62 例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经福建省三明市清流县总医院伦理委员会批准。

表1 2 组一般资料比较

1.3 方法 对照组予以PPIs 治疗，即使用奥美拉唑肠溶片（阿斯利康制药有限公司生产，国药准字H20030945）口服治疗，20 mg/次，2 次/d，持续治疗1 个月。观察组在对照组治疗基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊（上海上药信谊药厂有限公司生产，国药准字S10950032）口服治疗，0.5 g/次，2 次/d，持续治疗1 个月。

1.4 观察指标（1）比较2 组治疗前后肠道菌群，包括大肠埃希菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、葡萄球菌。分别于治疗前后采集患者新鲜粪便4～6 g，储存于无菌冻存管，并于30 min 内置入-80 ℃冷冻箱。采用细菌基因组DNA 提取试剂盒（北京天根生化科技有限公司）提取大便细菌DNA，并以荧光分析法定量测定标本中大肠埃希菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、葡萄球菌数量。（2）比较2 组治疗前后胃肠激素水平，包括生长抑素（SS）、P 物质（SP）、血浆胃动素（MTL）水平。分别于治疗前后采集患者空腹外周静脉血5 ml，3 500 r/min，离心10 min，置于-20 ℃冰箱保存备测。采用美国伯腾公司生产的Synergy HT 型多功能酶标仪，应用酶联免疫吸附法检测SS、SP、MTL 水平，试剂盒均采购自上海纪宁生物科技有限公司。（3）比较2 组治疗前后免疫球蛋白水平，包括免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）。以酶速率法检测IgG、IgM 水平，仪器为德国利霸Erba XL-300 型全自动生化分析仪，试剂盒购自深圳匹基公司。（4）观察记录2 组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 肠道菌群 治疗前2 组大肠埃希菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、葡萄球菌及治疗后2 组大肠杆菌数量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组大肠埃希菌、葡萄球菌数量低于对照组，乳酸杆菌、双歧杆菌数量高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后肠道菌群比较（，lg CFU/g）

2.2 胃肠激素水平 治疗前2 组SS、SP、MTL 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组SS 水平低于对照组，SP、MTL 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后胃肠激素水平比较（，ng/L）

2.3 免疫球蛋白水平 治疗前2 组IgG、IgM 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组IgG、IgM 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组治疗前后免疫球蛋白水平比较（，g/L）

2.4 不良反应 观察组不良反应总发生率为8.06%（5/62），低于对照组的20.97%（13/62），差异有统计学意义（χ2=4.159，P＜0.05）。见表5。

表5 2 组不良反应发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

胃食管反流病是临床较常见的消化系统疾病，老年人由于器官功能老化，可能出现食管下括约肌张力减弱、唾液腺功能下降，导致贲门松弛、胃酸清除能力下降等症状，造成老年人胃食管反流病发病率增加［6］。患者主要临床表现为反流、胃灼热、胸痛、上腹部烧灼感等，老年患者还易发生误吸，造成吸入性肺炎，严重影响患者生活质量［7］。PPIs 是抑制胃酸分泌的强效药物，其治疗胃食管反流病的疗效获得临床肯定，但有研究指出，其长期使用会一定程度影响肠道菌群稳定［8］。老年人肠道蠕动能力较低、微生物屏障较弱，更易发生肠道菌群紊乱［9］。

本研究结果显示，观察组治疗后大肠埃希菌、葡萄球菌量明显较低，乳酸杆菌、双歧杆菌量明显较高，提示双歧杆菌对长期PPIs 干预的老年胃食管反流病患者肠道菌群具有调节作用，有助于纠正菌群紊乱。肠道微生物是肠道菌群的主要构成部分，正常生理环境下各菌群数量保持稳定，其中乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌占比高，可起到调节免疫、促进代谢及生物屏障功能。何海涛等［10］研究显示，长期应用PPIs抑制胃酸分泌会增加外源性致病菌侵入机体并定植于肠道的风险，抑制肠道有益菌的生长繁殖。张艺军等［11］研究也显示，老年胃食管反流病长期PPIs 干预患者乳酸杆菌、双歧杆菌数量明显降低，而有害菌数量增加，出现肠道菌群失衡现象。研究显示，肠道益生菌可增加肠道免疫功能，为厌氧菌提供生长环境，还对大肠埃希菌、葡萄球菌等有害菌均具有抑制作用。双歧杆菌胶囊作为肠道益生菌制剂可补充肠道益生菌数量，抑制肠道致病菌生长，起到纠正肠道菌群紊乱、修复肠道微生物防御屏障作用。

本研究结果显示，观察组治疗后SP、MTL 水平均较高，且SS 更低，提示双歧杆菌制剂可一定程度调节患者胃肠激素水平。胃肠激素具有高效能生物活性，可调控胃肠道运动，具有兴奋和抑制两种作用，SP、MTL 具有兴奋作用，可刺激分泌消化液，促进胃肠道平滑肌收缩，从而保证胃肠内容物运行，SS 可抑制消化液分泌，减少消化道平滑肌收缩。HOSSEINI 等［12］研究显示，双歧杆菌可调节胃肠激素分泌，从而促进肠道蠕动。对老年胃食管反流病长期PPIs 干预患者应用双歧杆菌制剂可有效增加肠道益生菌数量，从而调节胃肠激素，促进肠道运动。此外，本研究显示，观察组不良反应总发生率明显低于对照组，与曹丽丽等［13］报道结果相似。对长期PPIs 干预患者联合使用益生菌制剂可改善肠道健康状况，减少相关不良反应发生。

另外，本研究结果显示，观察组治疗后IgG、IgM 水平高于对照组，考虑与双歧杆菌改善营养有关，其改善机体微生态平衡，能对T 细胞的活性及数量进行调节，有利于免疫功能的调节，提示肠道菌群的改善可能与免疫球蛋白增高相关，既往相关报道显示肠道菌群失调多表现为免疫球蛋白含量降低，当肠道菌群出现失调后，有益菌减少，机体防护力降低，且肠黏膜内存在免疫复合物与补体沉积，因此两者关系密切。

综上所述，双歧杆菌三联活菌胶囊对长期行PPIs 干预治疗的老年胃食管反流病患者的肠道菌群具有调节作用，有助于纠正菌群紊乱，调节胃肠激素水平，提高免疫球蛋白水平，且安全性较高。