急诊支架辅助脑动脉瘤栓塞术抗血小板药物应用的对比研究

刘君鹏，程琼，李云飞，李永坤，汪银洲

（福建医科大学省立临床医学院，福建省立医院神经内科，福建 福州 350001）

蛛网膜下腔出血是神经系统疾病中最危急、急性期致死率最高的疾病，其最常见的病因为脑动脉瘤破裂出血。急性期再出血率高，二次出血后死亡率可达70%，我国专家制定的《中国蛛网膜下腔出血诊治指南2015 版》建议，蛛网膜下腔出血患者应尽快行脑血管造影检查以明确病因，及时治疗（I级推荐，B级证据）[1]，2019版指南也建议应尽早对动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者进行病因学治疗（Ⅰ级推荐，A 级证据）[2]。而部分脑血管造影证实为宽颈动脉瘤、夹层动脉瘤、梭形动脉瘤、巨大动脉瘤及其他情况时，常需要支架辅助弹簧圈栓塞术。为避免支架置入后继发急性及慢性支架内血栓形成，需给予患者充分的抗血小板药物治疗。因急性蛛网膜下腔出血患者紧急情况下无法提前使用抗血小板药物，以往常给予负荷剂量阿司匹林300 mg 联合氯吡格雷300 mg口服或鼻饲。但因我国胃炎、胃溃疡等胃部疾病患病率较高，大剂量抗血小板药物口服对胃肠道刺激较大，且部分患者存在氯吡格雷CYP2C19 基因多态性等个体差异问题[3]，其急性期抗血小板作用不能充分发挥。近年来，血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 受体抑制剂，如替罗非班因可迅速静脉给药，迅速达到血药浓度并起效，越来越多地应用于支架辅助动脉瘤栓塞术中。本研究回顾性分析急性蛛网膜下腔出血支架辅助弹簧圈栓塞术前应用负荷剂量替罗非班静推后维持泵入24 h，及负荷剂量阿司匹林联合氯吡格雷口服或鼻饲两种急性预防支架内的抗血小板方案，对比其有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014 年1 月至2019 年12 月本院收治的急性蛛网膜下腔出血支架辅助弹簧圈栓塞术患者265例，按紧急抗血小板药物分为两组：A组为术前紧急予负荷剂量替罗非班静推，维持剂量泵入24 h 后停用，续予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，口服3 个月；B 组为术前紧急予阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg 口服或鼻饲，术后24 h 续予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，口服3 个月。A 组135 例，其中男73 例，女62 例，年龄38～81 岁，平均年龄（56.12±23.56）岁；B 组130 例，其中男71 例，女59 例，年龄35～79岁，平均年龄（55.28±21.75）岁。两组患者年龄、性别等临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 围手术期一般处理 术前常规行血常规、血凝全套、肾功能、电解质、术前八项、心电图等排除手术禁忌，行颅脑CT 明确蛛网膜下腔出血诊断，部分患者术前行颅脑CTA 明确出血原因。A 组于术后24 h 停用替罗非班，每天给予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，连续口服3 个月。B 组于术前给予负荷剂量阿司匹林+氯吡格雷，术后24 h起给予每天阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，连续口服3个月。两组均同时予每天阿托伐他汀20 mg，连续口服3个月，定期随访复查。根据脑血管情况及脑血管病高危因素等情况决定继续一种抗血小板药物+阿托伐他汀长期口服，或停用抗血小板及他汀类药物。

1.2.2 手术过程 患者取平卧位，根据患者配合程度行局麻或全麻。常规消毒铺巾，右侧股动脉穿刺置管（6F动脉鞘管）。经鞘管以猪尾巴导管行主动脉弓+脑血管造影，明确动脉瘤部位、形态、大小等。取得患者及家属同意后，部分患者给予阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg口服或鼻饲。静吸全麻，予3 000单位肝素钠静推肝素化后，在路图指引下，在6F指引导管内套入5FNavien 中间导管，将二者置入动脉瘤载瘤动脉近端。另一部分患者以0.4 μg/（kg·min）负荷剂量30 min内静推替罗非班，随后以0.1 μg/（kg·min）维持泵入24 h。将支架微导管跨过瘤颈送至载瘤动脉远端，送入适当型号支架并部分释放至动脉瘤口处。将另一微导丝和微导管塑形后送至动脉瘤口处，先后瘤内置入数枚适当型号弹簧圈，造影示动脉瘤栓塞致密后，完全释放支架，再次脑血管造影以评估血管情况。撤出导管导丝，予股动脉封堵器封堵穿刺点。术后卧床至少6 h。

1.3 观察指标 术后即刻、术后7 d、14 d行颅脑CT检查，部分病情变化患者随时行颅脑CT 检查。术后1 d、7 d、14 d 行床边TCD 检查，术后7 d 行颅脑MRI 检查，术后3 个月行颅脑CTA检查。术前、术后14 d及3个月行NIHSS评分。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用“±s”表示，予以t 检验，计数资料采用[n（%）]表示，予以χ2检验，以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

A、B两组术前NIHSS评分、术前术后血糖血压、术后支架内血栓形成率、梗死率及死亡率比较差异无统计学意义；A组术后胃肠道出血率及术后3 个月NIHSS 评分低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

3 讨论

蛛网膜下腔出血因其随时恶化的病情，极高的致死率和致残率，一直是医生及患者的噩梦。随着科学技术的日益进步和医疗器械的更新换代，动脉瘤性蛛网膜下腔的治疗方法越来越多，极大地降低了动脉瘤再出血率，使该病的致残率及致死率大幅度降低。支架辅助脑动脉瘤弹簧圈栓塞术是近年来发展应用的行之有效的微创手术方法。支架的置入能提升宽颈动脉瘤、夹层动脉瘤、梭形动脉瘤及巨大动脉瘤等弹簧圈栓塞稳固性，但也带来了新的问题，如急性或慢性支架内血栓形成、支架塌陷、支架对血管壁的损伤或穿透等。

因支架释放过程常导致血管内膜的损伤，损伤的内皮细胞合成分泌NO减少，活性氧产生增多，内皮细胞相关的组织因子途径抑制物减少，失去对组织因子-因子Vila-依赖性FXa 介导的血栓抑制作用。另外，内皮下胶原暴露，促使循环血液中的血管性血友病因子（vWF）与暴露的胶原结合，使vWF 结构发生改变，进而能够与血小板表面的膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）结合，激活血小板，使纤维蛋白原受体GPⅡb-Ⅲa构象发生改变，构象改变后的GPⅡb-Ⅲa 易与纤维蛋白原结合，促进血栓形成[4]。

因急性新鲜血栓主要成分为聚集的血小板（白色血栓），因此，常用抗血小板药物来预防急性支架内血栓形成。目前，抗血小板药物主要包括血栓素A2（TXA2）抑制剂阿司匹林、P2Y12 受体拮抗剂包括噻吩吡啶如氯吡格雷，非噻吩吡啶类如替格瑞洛，以及糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂如替罗非班，以及磷酸二酯酶抑制剂如双嘧达莫和西洛他唑。阿司匹林与氯吡格雷是常用的预防动脉粥样硬化斑块形成的药物，对急性血栓形成也有较好的疗效。但二者一般需服用5～7 d 才能达到稳态，因此，血管内支架置入患者通常需术前至少3～5 d 联合使用上述药物。但蛛网膜下腔出血患者无法支架置入前常规数天使用阿司匹林联合氯吡格雷，以往常常予术前紧急使用负荷剂量阿司匹林联合氯吡格雷以达到预防急性支架内血栓形成的目的。但其胃肠道吸收较慢、半衰期长、大剂量用药禁忌多、不良反应较多，使其应用受限。而替罗非班是一种特定的非肽类的GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂，通过血管内皮生长因子（VEGF）的产生促进内皮细胞的迁移和增殖[5]。替罗非班通过静脉用药，起效快，半衰期短，能有效抑制血小板聚集，为急诊手术的药物准备提供了另一有效的选择。

替罗非班作为一种有效地抗血小板药物，其出血风险也一直受到广泛关注。在Lee 等[6]的回顾性研究中证实，急性支架置入后应用GPⅡb/Ⅲa 抑制剂替罗非班与颅内出血或住院死亡风险的增加无关。Samaniego 等[7]临床研究也证实，使用GPⅡb/Ⅲa抑制剂替罗非班和双联抗血小板药物是安全的。替罗非班和双联抗血小板药物不影响血小板计数或血红蛋白水平，也不增加症状性出血或血栓栓塞并发症的发生率。在Kim等[8]和Lee等[9]的研究均证实，应用替罗非班出现症状性出血性或血栓栓塞性并发症的风险很低。替罗非班在支架辅助下治疗急性破裂颅内动脉瘤时，可作为一种安全有效的抗血小板药物。

国内学者刘加春等[10]对颅内宽颈动脉瘤支架辅助栓塞（SAC）术中预防性使用替罗非班，即静脉推注+静脉泵入，术后2～3 d内逐渐过渡到口服抗血小板聚集药物，定期随访并未出现药物相关并发症。在刘加春等的研究基础上，本研究给予替罗非班以0.4 μg/（kg·min）负荷剂量30 min内静推，随后以0.1 μg/（kg·min）维持泵入24 h 的治疗方案。近年来，针对替罗非班的用法用量有了更多更深入的研究。Samaniego[7]等推荐了以下治疗急性破裂颅内动脉瘤SAC 或血流导向装置（FDD）的抗血小板方案：维持输注替罗非班的剂量为0.10 g/（kg·min）（不给予负荷剂量），在此过程中可使用肝素以达到适当的抗凝效果，而不明显增加出血事件的发生，并可在停药前2 h 给予阿司匹林和氯吡格雷。在Liang等[11]的研究中，静脉滴注替罗非班（8.0 μg/kg，3 min），支架置入前或单圈结束后维持输注[0.10 μg/（kg·min）]。在停药前2 h，双口服抗血小板药物（负荷量）与替罗非班剂量的一半重叠。研究证实替罗非班大剂量静滴持续3 min后小剂量维持滴注是治疗破裂颅内动脉瘤的一种安全有效的预防方案，可替代术中口服抗血小板治疗，尤其是支架辅助栓塞。与Liang 等的研究结果类似，近期Limaye[12]研究也证实，aSAH患者接受SAC或FDD治疗，开始使用替罗非班持续输注方案[0.10 μg/（kg·min）]，无负荷剂量作为单抗血小板治疗。研究表明，在aSAH 患者中长期使用静脉注射替罗非班治疗血管内SAC或FDD在围手术期是安全的。

本次回顾性研究，选取符合条件的较大人群进行研究，在兼顾安全性和有效性的基础上，对替罗非班在支架辅助脑动脉瘤弹簧圈栓塞术围术期的用药进行研究，并与传统的负荷剂量阿司匹林联合氯吡格雷进行对比，对今后的围术期用药有一定的指导意义。本研究的局限性在于，因研究开始时间限制，仅探讨急性蛛网膜下腔出血支架辅助弹簧圈栓塞术的围术期抗血小板用药，而未将近几年逐渐应用广泛的FDD纳入研究。将在以后的研究中对此类新型装置的围手术期用药进行进一步探索。