血栓弹力图结合凝血功能等指标检测对透析患者出血风险的研究

郑志民，陈思念，张小惠，刘月富，张栋武

（1.佛山市三水区人民医院输血科，广东 佛山 528100；2.广东医科大学附属佛山高明医院输血科，广东 佛山 528500）

血液透析已成为抢救危重症患者的重要手段，是慢性肾功能衰竭最主要的治疗方法，属于一种体外循环技术，通过血液透析设备将内血液引流至体外，经一个由无数根空心纤维组成的透析器中，血液与含机体浓度相似的电解质溶液（透析液）在空心纤维内外，通过弥散、超滤、吸附和对流原理进行物质交换，达到清除体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡；同时清除体内过多的水分，并将经过净化的血液回输的整个过程，是急慢性肾功能衰竭患者肾脏替代治疗方式之一[1-2]。慢性肾功能衰竭患者往往存在血管内皮功能损伤、血小板功能异常、纤溶功能紊乱、凝血功能紊乱等潜在病症，因此，透析患者具有极高的死亡率和出血风险，同时，患者因为肾功能衰竭导致体内有害物质不能经肾脏排出体外而造成身体器官损伤，因此，需要定期通过透析帮助患者清除体内有害物质以维持生命机能。患者进行血液透析时，为了避免激活凝血途径、血液凝固，应预防出血、防止体外循环血栓形成[3-6]，因此，透析患者多数情况下需要应用抗凝剂，而血液透析最常用的抗凝剂是低分子肝素；透析过程中抗凝剂肝素的用量、透析效果及出血风险的防控等均是困扰临床医务工作者的常见问题。为此，佛山市三水区人民医院将近年来于本院进行透析的289 例患者资料进行回顾性分析，对比透析后出血患者及未出血患者血栓弹力图结果及凝血功能等指标，旨在为透析患者出血风险防控提供循证依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年1 月至2018 年12 月于佛山市三水区人民医院就诊的肾功能衰竭透析患者289 例为研究对象。所有研究对象均经过临床诊断为慢性肾功能衰竭、分期为Ⅳ～Ⅴ期且未采取透析以外的其他肾脏代替治疗的患者，纳入标准：符合慢性肾功能衰竭诊断标准且病情相对稳定；能够坚持规范透析治疗且依从性较好者；愿意配合医嘱完成各项检查、资料齐全者。排除标准：肾衰合并其他心脑血管病患者；需长期服用阿司匹林等抗凝药物和抗血小板药物治疗者；透析前已有明显出血倾向及病历资料不全患者。依据透析结果分为出血组（研究组）、非出血组（对照组）。研究组54 例，其中男29 例，女25 例；年龄22～74 岁，平均年龄（44.4±10.5）岁。对照组235 例，其中男124 例，女111 例；年龄22～75岁，平均年龄（44.5±10.8）岁。两组患者性别、年龄等临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。研究组及对照组均剔除同一患者多次透析资料。本研究经医院伦理委员会批准同意，所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 检测指标、仪器及检测耗材 所有患者透析前均测定其凝血功能、转氨酶（ALT）、血栓弹力图、血小板计数等指标，包括：出血组活化部分凝血活酶时间（activated partial thrombo plastin time，APTT）、血浆D-二聚体含量（D-Dimer，D-D）、血浆纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血活酶时间（thromboplastin time，TT）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血小板计数（platelet，PLT）、血栓最大弹力度（maximum elasticity of thrombus，MA）、综合凝血指数（comprehensive coagulation index，CI）；其中凝血功能指标检测采用Sysmex CS-5100全自动血凝分析仪及其原机配套试剂；血小板计数（PLT）采用Sysmex NX2000 型全自动血球计数仪及原机配套试剂；血栓弹力图检测采用美国公司Haemoscope 公司TEG5000 血栓弹力图检测仪及其原机配套试剂；ALT采用全自动酶法测定，仪器为OLYMPUS680型，试剂为宁波瑞源产品。必须注意的是，所有项目检测前需要对检测仪器进行必要维护且室内质控结果在控，则接受检测结果。为保障研究方法及试验条件的同一性，所有患者均空腹、坐位采集左手肘部静脉抗凝血为检测样本。

1.2.2 透析患者资料的分类统计 透析完成后，依据透析结果和患者是否出血将所有患者分组并对前述指标进行分类统计，同时进行统计学相关分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，采用Logistic 回归处理将所有因素进行分类计算，计量资料比较采用“±s”表示，进行t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组出血因素比较 研究组APTT、D-D、PT、TT、ALT、MA、CI 与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），两组Fib、RT、CT比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组出血因素比较（±s）Table 1 Comparison of bleeding factors between two groups(±s)

表1 两组出血因素比较（±s）Table 1 Comparison of bleeding factors between two groups(±s)

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2.2 透析出血患者多因素Logistic 回归分析 分析结果显示：透析患者出凝血功能指标之APTT、PT、TT 结果异常延长、血浆D-D结果异常升高、肝功能指标中ALT异常升高等因素是导致透析患者出血的高危因素，见表2。

2.3 透析出血患者出血与凝血指标结果的相关性分析 以出血结果为应变量，采用Pearson对透析出血患者中凝血指标与出血的相关性分析，结果显示：APTT、Fib与患者出血呈负相关（r=-0.504、-0.521，P=0.025、0.001）；出血患者与RT值、MA 值及ALT 值呈明显正相关（r=0.536、0.571、0.603；P=0.021、0.008、0.001）。

表2 透析出血患者多因素Logistic回归分析结果Table 2 Results of multifactorial Logistic regression analysis in patients with dialysis hemorrhage

3 讨论

慢性肾功能衰竭是在各种病因长期作用下导致的慢性肾脏疾病患者肾功能恶化的终末阶段，临床表现为肾脏排泄分泌及调节机能的减退，水、电解质代谢紊乱，体内酸碱平衡失调且在普通饮食条件下出现以高尿素血症为主要临床症状的综合征[4-8]，其实质是由于肾单位受损而导致的一种代谢障碍性疾病，患者体内代谢失调并累及各种器官组织，引起患者各器官系统功能障碍，并导致贫血、高血压、酸中毒等主要并发症。若患者体内代谢废物不能及时清除，各种有害代谢产物的堆积反而加速了对患者身体的伤害，为帮助患者清除体内有害物，血液透析方法应运而生。血液透析是急慢性肾功能衰竭患者肾脏替代主要治疗方式之一，它通过将体内血液引流至体外，经一个由无数根空心纤维组成的透析器中，血液与含机体浓度相似的电解质溶液（透析液）在一根根空心纤维内外，通过弥散/对流进行物质交换，清除体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡同时清除体内过多的水分，并将经过净化的血液回输的整个过程称为血液透析。临床研究表明[5-9]：血液透析的过程中多数情况需要使用抗凝剂以避免透析器出现凝血现象，同时保障透析过程的顺利完成；低分子肝素是血液透析中常用的一种抗凝剂，是一种黏多糖硫酸脂，呈强酸性，由于首先在肝脏中发现而得名，是多种哺乳动物体内一种天然的抗凝物质；由于临床上选用低分子肝素大多依靠临床经验确定剂量，缺乏实时监控手段，不可避免造成肝素用量的不足或过量，而过量使用肝素的直接风险是因肝素残留效应对人体血小板功能的抑制，造成透析后患者出血等临床不良反应[4-10]。

本研究结果显示，出血患者APTT、D-D、PT、TT、ALT、MA、CI等指标与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），表明透析后出血与患者本身凝血功能基础指标有关，提示临床医生在透析前对患者凝血功能指标的监测，有助于评估患者出血风险，与文献报道结论相近[11-15]；尤其是当患者无明显原因导致的APTT 无端延长、D-D 含量的异常升高及PT、TT 的无诱因异常，均应引起临床医生高度重视并监控低分子肝素剂量的使用；但是，单纯的凝血功能指标监测，依然困扰临床医生对出血风险的判断以及肝素剂量的具体使用情况[13-16]，为此，课题组引入血栓弹力图指标，综合判断出血风险，取得较好效果。血栓弹力图是一种能够动态监测整个凝血过程的分析仪。主要应用在凝血过程，以及纤溶过程和血小板功能监测中，对凝血过程进行全面检测。血栓弹力图记录了从最初纤维蛋白形成，到纤维蛋白网形成的整个过程[14-18]，还记录了其与血小板结合以及血栓消失的过程；可以通过测量每个阶段的前述指标，动态监控体内凝结系统的实时状况。血栓弹力图能够动态监测凝血过程，可以反映患者的凝血全貌[17-19]，并提供不同的凝血状态异常的大致病因，且可以作为指导临床使用抗凝药的指导依据[16-20]。通过对透析患者出血因素的Logistic回归分析研究发现，透析患者APTT 延长，提示患者内源性凝血因子存在质或量的异常，D-D 含量异常超标，提示患者体内纤溶活性增强，当PT 延长及TT 结果异常以及反应肝脏功能指标的ALT 结果升高时，透析患者出血风险增高，这类指标异常，是患者透析后出血的高危因素，对此，临床医生必须综合分析检测指标，尤其对于肝素应用剂量的监测十分重要。血栓弹力图中的MA、CI 等指标，尤其是血栓最大弹力度（MA 值），其能够综合反应患者体内血小板的聚集功能[17-20]，当患者血小板数量正常而MA 值无端异常减小，表明患者体内肝素用量过量且出现肝素残留，影响血小板的活性，提示该患者肝素使用过量应减量使用；CI 值可反映患者凝血功能的总体状态，当CI 值＜-3 时表明患者体内血液处于低凝状态，当CI 值＞3 表明患者血液处于高凝状态，当MA 值缩短而CI 值＜-3 时，明确提示肝素用量过量应该使用适当鱼精蛋白进行综合以防止出血，反之，当MA 值延长而CI 值＞3 时，明确提示患者肝素用量不足，提示应适当增加肝素用量，与文献报道相近[10-20]。本研究发现，两组透析患者Fib、RT、CT 等指标比较差异无统计学意义，提示这类指标对透析患者肝素使用量反应不敏感，亦或是统计指标偏少无法得出准确结论有关，值得进一步研究。

肝素使用有利于透析患者顺利完成透析而提高生存质量，但是，过量使用肝素会增加患者出血风险，本研究结果将患者凝血功能指标、转氨酶指标及血栓弹力图的部分指标结合起来，较好解决了临床对于肝素的使用量问题，值得临床推广。由于本研究局限于研究总体样本量的不足，尤其是关于透析后患者出血风险与患者体内凝血功能指标的关联性及导致患者出血的阈值仍难确定，大数据的收集有待同行做进一步研究。