2019冠状病毒病的临床相关研究

高 勇， 周赤忠， 陈大兴， 胡 蝶， 罗 宽

自2019年12月以来，中国湖北省武汉市发现了多例新型冠状病毒感染的肺炎患者，湖北省卫生健康委员会宣布了最早的1例发病于2019年12月1日[1]，流行病学调查后考虑该感染病例可能与武汉市华南海鲜批发市场有关。2020年2月11日，WHO将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“coronavirus disease 2019，COVID-19”。COVID-19传播速度较快，具有较强的传染性，覆盖面广，在家庭、社区和医院均有典型的聚集性传播特点，全球各地的流行模式基本相似，已对人类生命财产安全造成巨大的威胁。本文主要对COVID-19的流行病学特点、影像学特征、临床特点、临床诊断、治疗及预后综述如下。

1 流行病学特点

1.1 传染源

目前已知的可感染人类的冠状病毒有7种，其中4种属于人类冠状病毒，3种属于人畜共患冠状病毒。新型冠状病毒作为感染人类的第7种冠状病毒，具有感染率高、传播速度快、波及范围广等特点。现阶段所见传染源是新型冠状病毒感染的患者，无症状感染者也可能成为传染源[2]。

1.2 传播途径

COVID-19主要通过飞沫传播和密切接触传播，如果长时间暴露在高浓度气溶胶下则存在经气溶胶传播可能[2]。传染性飞沫或体液污染到人眼结膜，也可能会引起感染[3]。目前的研究资料尚无空气传播的报道，但在特定的条件下，如医疗机构或医疗操作中产生的气溶胶则有发生空气传播的可能。有研究表明消化系统是新型冠状病毒感染的潜在途径[4]，2020年1月20日报道的美国首例确诊的COVID-19病例，粪便标本通过rRT-PCR检测提示新型冠状病毒核酸阳性，提示病毒可以存在于消化道中，有粪-口传播的可能性[5]。2020年3月5日中国香港首次报道1例COVID-19患者宠物狗的口腔及鼻腔样本中检测出新型冠状病毒，但尚不能表明宠物会传播新型冠状病毒。Chen等[6]通过对9例COVID-19孕妇分娩新生儿的回顾性研究，未发现病毒宫内或产程中感染。母婴传播的可能性尚待进一步研究。

1.3 易感人群

各年龄人群对新型冠状病毒普遍易感，病毒传染性较强，其中老年人及有基础疾病人群更容易感染，且感染后容易发展为重症，国内一项对99例COVID-19患者的单中心回顾性研究发现老年男性患者更容易发生合并症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[7]。

2 影像学特征

COVID-19的影像学检查主要包括胸部X线与胸部CT，由于胸部X线很难发现早期病变，漏诊率较高，目前多用于危重症患者的床旁检查。胸部CT是诊断COVID-19的有效辅助检查，能迅速、早期发现病灶。尤其是对于无症状感染者的筛查具有重要意义，可早期发现疑似病例，对疾病防控尤为重要。

COVID-19具有呼吸道病毒感染的特点，早期病灶主要发生在肺间质，进而可累及多个肺叶。根据病变范围和类型可将影像学表现特征分为：早期、进展期、重症期和治疗转归期[8]。早期CT可见病灶较局限，常位于肺部的外1/3及胸膜下，斑片状、亚段、节段性分布为主，呈单发或多发的磨玻璃样改变，以中下肺叶常见（图1①）；进展期CT可见病灶增多，范围扩大，波及多个肺叶，可呈“铺路石”征改变，部分病灶变密实，可见支气管柱状增粗（图1②）；重症期CT可见双肺弥漫性改变，肺实变影为主，少数呈“白肺”现象，多伴有条索影，胸腔积液少见（图1③）；治疗转归期CT表现为病变范围减小，密度减低，实性病灶吸收后可遗留程度不一的肺间质纤维化，可出现长条索状影[9]（图1④）。

图1 COVID-19各期CT表现

3 临床特点

COVID-19可在临床上表现出与其他呼吸道感染相似的非特异性的临床症状，如发热、咳嗽、乏力、肌肉酸痛等。轻型患者表现为低热、乏力等非特异性症状，可无肺炎的表现，部分患者可伴有鼻塞、眼部不适、咽痛、腹痛、腹泻等，多数患者预后良好；普通型患者由轻型演变而来，可出现肺炎的体征，表现为干咳或伴少量黏痰；重型患者由普通型发展而来，可出现呼吸困难，呼吸频率增快，严重者可出现呼吸窘迫、脓毒症休克、难以纠正的水电解质紊乱和器官功能衰竭等，转变为危重型。目前流行病学调查显示，COVID-19的潜伏期一般为1～14 d，多为感染后3～7 d出现临床症状，有文献报道最长潜伏期可达24 d[10]。COVID-19的发病人群以中老年人为主，一项单中心病例回顾性研究显示患者的年龄中位数为56岁[11]，研究显示年龄是COVID-19预后的独立危险因素，随着年龄增长，感染风险增高，而且老年患者通常合并基础疾病如高血压、糖尿病、心脑血管疾病等，容易导致病情进一步加重形成重症病毒性肺炎[12]。重症患者在发病7 d左右可因弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成，出现呼吸困难，可进展为ARDS、内环境代谢紊乱及多器官功能障碍综合征（MODS）等，从而增加病死率。

COVID-19最常见的临床症状是发热，体温测量是早期筛查新型冠状病毒感染的重要方法，而有一部分患者临床表现没有出现呼吸系统症状，仅出现恶心、呕吐、腹泻等消化系统症状或仅出现头痛、头晕等神经系统症状，也有患者是以心慌、胸闷等心血管系统症状为首发表现，更有一部分患者是以眼睛干涩红肿（结膜炎）等眼科症状为首发表现，这给临床增加了诊断难度，对此类不典型患者应提高警惕，避免诊断遗漏。

4 诊断、治疗和预后

4.1 诊断

作为乙类传染病按甲类管理的COVID-19，病原学证据是确诊的唯一标准[13]，因此在临床工作中，要根据患者的流行病学史、临床表现、肺部影像学检查、血清中新型冠状病毒特异性抗体IgM和IgG联合实验室检查确定病原体进行诊断。目前诊断COVID-19的金标准是进行新型冠状病毒核酸检测，一次核酸检测病毒阳性即可以确诊，但在临床上因取标本部位、样本留取方式等因素影响容易产生假阴性，因此在取标本时要保证质量，一般是下呼吸道优于上呼吸道标本，核酸检测阳性率为深部痰液或支气管肺泡灌洗液＞鼻咽拭子＞鼻拭子或口咽拭子。有报道新型冠状病毒咽拭子核酸检测阴性的患者出院后出现咽拭子变为阳性的情况[14]，因此把握出院标准尤为重要。机体感染后，新型冠状病毒的S蛋白和N蛋白等会通过刺激免疫系统引起免疫应答，产生特异性抗体进行防御，IgM抗体最早出现，随后出现IgG抗体。唐鹏等[15]通过对咽拭子新型冠状病毒核酸检测持续阴性病例进行分析显示，新型冠状病毒总特异性抗体阳性率高达94.9%，IgM特异性抗体阳性率为82.9%。新型冠状病毒抗体的检测可以弥补咽拭子核酸检测的不足，具有重要的诊断意义。但临床上因为一些干扰因素如类风湿因子、补体、嗜异性抗体等内源性因素和标本溶血等外源性因素，可导致测定的抗体结果为假阳性，在新型冠状病毒核酸检测阴性的情况下可对特异性抗体进行2次以上的动态监测，提高诊断准确性。

4.2 治疗和预后

新型冠状病毒是单股正链RNA病毒，具有冠状病毒的共同特点，尚无有效的特异性治疗方法，主要是对症支持治疗。对于轻症及普通型COVID-19患者可给予良好的休息环境，根据血氧饱和度情况及是否有胸闷不适给予吸氧治疗，密切监测生命体征，定时复查血尿常规、生化指标、白细胞介素（IL）、降钙素原、C反应蛋白等指标及肺部CT[16]。重型及危重型肺炎患者应积极预防和治疗并发症，可采取俯卧位通气、机械通气和体外膜肺氧合（ECMO）、人工肝血液净化系统等呼吸循环支持。俯卧位通气可改善肺部的气体交换和血流再分配[17]，解除了心脏对左侧肺叶的持续压迫，俯卧位时胸壁顺应性降低，可使通气肺泡均匀分布，从而改善血氧饱和度[18]。ECMO可同时进行呼吸和循环支持，可有效减轻心肺功能的负荷，使机体得到恢复[19]。2020年1月22日武汉中南医院用ECMO成功救治1例53岁COVID-19重症患者，为重症患者带来康复的希望，但使用ECMO应注意治疗时机的把握。在H7N9禽流感流行期间用非生物人工肝联合ECMO治疗H7N9患者，取得了良好的效果，显著抑制了患者体内的“细胞因子风暴”[20]。人工肝系统在COVID-19重症患者中的应用有效性还需进一步的数据支持。

4.2.1 抗病毒治疗药物的选择 根据以往抗病毒药物使用经验，阿比多尔作为抗病毒药物，对多种呼吸道病毒具有抑制作用，通过抑制病毒脂膜与机体细胞的融合而阻断病毒复制。在体外细胞实验中表明，阿比多尔可有效抑制MERS-CoV及新型冠状病毒的活性[21-22]，有研究表明早期服用阿比多尔治疗COVID-19，可缩短感染病程并减轻临床症状[23]。外源性干扰素可以增强未感染细胞的抗病毒能力从而抑制病毒攻击靶细胞[13]。重组人干扰素α-2b可与机体细胞膜上的受体结合阻止病毒的复制与增殖而起到抗病毒效果并具有调节机体免疫作用，重组人干扰素在对SARS-CoV和MERSCoV感染治疗中具有良好的效果[24-25]。而且研究发现干扰素雾化吸入比常规肌内注射给药肺组织中药物含量高4倍以上[26]。根据试行第七版《新型冠状病毒肺炎的诊疗方案》的要求，可试用重组人干扰素α 500万U 2次/d雾化吸入。利巴韦林作为常用的抗病毒药物，主要是阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，抑制病毒核酸的合成，Booth等[27]研究证实了利巴韦林抗SARS-CoV的有效性。但目前尚缺乏针对利巴韦林治疗COVID-19的相关研究，目前阶段属于经验性用药。甘草酸苷具有保护肝细胞、抗炎、抗病毒及免疫调节等功效，有报道甘草酸苷可抑制新型冠状病毒的S-蛋白与血管紧张素受体2（ACE2）相互作用，进而抑制病毒进入细胞内[28]。研究表明甘草酸二胺治疗普通型COVID-19患者的临床疗效明显，安全性高，能够明显抑制机体的炎性反应、提高免疫功能[29]。磷酸氯喹是一种治疗疟疾的古老药物，对COVID-19具有较好的疗效和安全性[30]。氯喹在高浓度时，可以抑制蛋白质、RNA和DAN的合成，而且氯喹具有免疫调节作用，理论上可抑制COVID-19重症患者引发的细胞因子风暴[31]。

4.2.2 托珠单抗的应用 机体受到病毒攻击后会产生炎症，进而清除人体内病毒和修复自身组织细胞，若炎性反应过度，免疫细胞分泌大量的促炎因子，正反馈循环达到某一临界值后形成炎症风暴，导致患者病情迅速恶化。研究发现IL-6在炎性反应链条中具有重要的作用[32]。托珠单抗通过阻断IL-6受体结合，降低IL-6活性，可阻止炎症风暴的发生。

4.2.3 糖皮质激素的应用 糖皮质激素具有抗炎、抗免疫、抗毒素、抗休克的作用，它可抑制免疫反应的各个环节，在COVID-19患者的治疗中具有明显的抗炎作用[33]。以往SARS患者在使用糖皮质激素治疗后，股骨头坏死的发生率高达53.5%[34]，而且糖皮质激素可抑制机体的免疫功能，导致体内病毒的清除延缓[35]。因此糖皮质激素在治疗COVID-19时应把握好时机，建议在患者有普通型转为重症或危重症的过程中应用。

4.2.4 心理治疗 COVID-19患者在心理应激状态下容易产生焦虑、恐惧、抑郁等情感障碍，受长期隔离或治疗影响会出现一系列心理问题，常表现为对自己的病情过度担忧，紧张性焦虑或者出现放弃治疗思想。因此心理干预治疗同样重要，可采用认知行为疗法或心理支持疗法加以干预。

4.2.5 预后 流行病学调查发现COVID-19患者多数预后良好，少数患者病情危重，尤其老年患者和伴有慢性基础疾病患者预后较差。COVID-19患者的预后与患者个体的身体状态和入院时的临床分型有关，郭飞等[36]通过研究不同预后的COVID-19患者临床指标，表明普通型患者的预后较好，重型患者的临床预后不良，而且患者预后还与患者入院时的体温和白细胞计数有关。

5 预防

控制传染病播散最有效的方式就是防控，切断传染源：疫情严竣特殊时期健康人群需居家隔离，轻型及普通型患者可在方舱医院集中隔离并治疗，重症及危重症患者在定点医院进行隔离治疗。控制传播途径：应做到戴口罩、勤洗手、勤消毒，养成良好的生活卫生习惯，严防交叉感染。保护易感人群，尤其是医务人员，应加强个人防护。

6 前景与展望

自21世纪以来，已发生3次呼吸道冠状病毒的大事件，目前仍没有治疗COVID-19的特效药物，我国研制的新型冠状病毒疫苗已开展临床试验阶段，具有重要的临床意义，随着全球对COVID-19的重视，人们对COVID-19的认识将会更全面。